无菌模拟灌装工艺验证共44页

无菌模拟灌装试验报告

无菌模拟灌装试验报告一、试验目的本试验旨在验证无菌模拟灌装工艺的可行性，确保产品在灌装过程中不受到污染。

二、试验装置和材料1.试验装置：包括模拟灌装设备、无菌隔离操作台、培养箱等。

2.材料：试剂瓶，注射器，无菌器具，无菌培养基等。

三、试验步骤1.准备工作a.检查试验设备是否清洁完整，灌装装置是否进行过无菌处理。

b.准备所需的无菌材料和培养基，确保无菌状态。

c.对试验人员进行洗手、穿戴无菌服装等无菌操作准备。

2.模拟灌装操作a.将试剂瓶放入无菌隔离操作台中。

b.打开无菌操作台的无菌室，取出无菌注射器。

c.将无菌注射器插入模拟灌装设备中，调整灌装速度和灌装容量。

d.操作人员向试剂瓶内注射无菌培养基，确保无菌操作。

e.停止模拟灌装设备的运行。

f.将模拟灌装装置的灌装采样口取出，送入无菌培养基中进行培养。

3.培养基培养a.将采样口的培养基培养于37℃下，并定期观察培养基的生长情况。

b.观察培养基是否有细菌生长，如有则说明模拟灌装过程存在污染。

四、试验结果经过培养一定时间后，观察到培养基中出现了细菌生长。

根据菌落的数量和类型，可以判断模拟灌装过程中存在细菌污染。

五、试验分析1.可能的污染原因a.灌装设备未进行充分的无菌处理，造成细菌污染。

b.操作人员的操作技术不熟练，未能保证无菌操作的完整性。

c.无菌材料的质量不符合标准，存在细菌污染。

2.解决方案a.对灌装设备进行充分的无菌处理，确保设备的无菌性。

b.加强对操作人员的培训，提高无菌操作技术。

c.对无菌材料的供应商进行验证，确保无菌材料符合标准。

六、试验结论通过本次试验发现在模拟灌装过程中存在细菌污染的问题，但可以通过加强设备无菌处理、操作人员培训和供应商验证等措施解决。

本试验报告可作为无菌模拟灌装工艺改进的依据，以确保产品在灌装过程中不受到污染，保障产品质量和安全。

七、试验建议在进行下一次无菌模拟灌装试验时，建议加强管理控制，确保试验中的环境无菌，并提前进行试验装置的验证，以减少可能的污染风险。

无菌工艺模拟

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第二十五页，共53页。
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正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测）
非正常的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件）
SOP中应列出哪些干扰是容许的，非正常的干扰至少每年模拟
一次
干扰的次数应该等于正常生产时发生的次数
不应挑战干扰而避免干扰
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为模拟较差条件，生产线运行速度及灌装时间与产品生产批次相比，均需进行调整；
最快速度灌装最小容器（操作困难）；最慢速度灌装最大容器（使暴露时间最长）。
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培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装不是每个人员都要参与最差条件的模拟
对于模拟试验过程中消毒剂（如喷洒消毒酒精）的使用，应该注意不能超出正常生产时的使用频率，不能将消毒剂直接接触到培养基上
班次轮换，清场消毒消毒剂会杀对于两班次灌装，中间不进行消毒灭微生物清场。
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冻干
风险点
解释
控制方法
抽真空
过低真空度有抑菌作用。过低真空度还会导致培养基失水
常规生产条件下的再验证频率，培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
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培养基灌装模拟使用促进微生物生长的培养基来挑战评估污染风险。因此抑菌因素应当在培养基灌装时予以考虑，必须避免污染微生物在模拟过程中被杀死造成假阴性的结果。
模拟试验中需要注意的抑菌因素有温度、培养基p H

培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案

分发部门：培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。

某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。

无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。

按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。

故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。

1 本次验证关键生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。

对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。

对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。

3验证次数按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。

二、验证目的1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。

三、验证范围和实施时间1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。

四、验证小组和职责1 验证小组根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。

培养基无菌模拟灌装验证方案及报告

页码：1/34 编号：VA-PV-A-201-01-12
模拟验证方案
Simulation Validation Project
培养基无菌灌装
规格：3 ml
XXXXXXXXXXX 有限公司
X X X X X X X X X X X X P H A R M . C O . ， LT D .
5.4.2.1 负责设备的安装、调试和维护保养，并做好相应的记录； 5.4.2.2 负责提供设备的详细资料及相关 SOP； 5.4.2.3 负责建立设备档案； 5.4.2.4 负责提供设备的计量器具校验详细情况。 5.4.3 质量部
5.4.3.1 负责组织 QA 人员对验证全过程进行监控； 5.4.3.2 负责验证相关的检验及结果分析报告； 5.4.3.3 负责数据的选择与评价。 5.4.4 生产部
灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此培养基进行冻干，冻干后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。 3 介绍冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的，采用培养基无菌灌装模拟试验方法进行。方法是将培养基采用灌装工艺灌装到玻璃瓶中，整个操作过程应模拟冻干粉针剂产品的灌装状态。再在适当的条件下进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。由于本公司冻干粉针无菌灌装系统采用的是玻璃瓶（胶塞）清洗、灭菌、灌装、加塞、冻干联动方式，因此本次验证是用于证明在指定的厂房、设施、设备、工艺条件下无菌灌装工艺可以保证最终灌装出的产品在各项指标上均符合标准。 4 参考书目《药品生产验证指南》2003 5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.2 验证委员会、工艺验证小组及职责验证委员会负责验证方案的审批、确定验证小组成员；负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责发放验证证书。验证小组组长由生产部经理担任，组员由质量部经理、公用工程部经理、注射剂车间主任、中心化验

无菌工艺验证培养基模拟灌装试验葛均友ppt课件

消费人员的技艺、所接受的培训及其任务态度是到达上述目标的关键要素
3|
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;
无菌特性组成
容器密封质空量调保系证统质公量用控设制备消费设备
质量授权人
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过程控制
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无菌药品
清洁消毒质量保证更资衣质确职认责人人员员卫操生作环境监控
文件体系
物料质量
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;
应根据产品的剂型以及培育基的选择性、廓清度、浓度和灭菌的适用性选择培育基。应尽能够模拟常规的无菌消费工
艺，8 |包括一切对产品的无菌特性有影响的关键操国作; ，家及大消费容中量注射剂工程技术研讨中心
2020版GMP附录一：无菌制剂
培育基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培育基灌装的数量应至少等于产品的批量。培育基模拟灌装实验的目的是零污染，应遵照以下要求：
6、实验用培育基和培育温度的选择
培育基选择顺应广谱微生物生长，包括细菌和真菌较好的澄明度，较小的粘度液体培育基易于除菌过滤常用培育基：3％大豆胰蛋白肉汤〔TSB〕
培育厌温氧培度育基仅在特殊情| 况下运用〔FTM〕 2干0粉-3工5艺℃：具，备目与干的粉值产品±流2动.性5℃能类，似不的无少菌T于SB1干4粉天或；如选择两个温度，无那菌么抚慰每剂一粉末温〔度PEG下,乳至糖,少甘露培醇育…〕7天，从低温开场。
… 培育基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的
一种批系统量验〔证,瓶是判〕别无菌保证程度的3关00键0手段… 4750
允许染菌的数量〔瓶〕 0
≤1
6300 7760
≤2
≤3
10 |
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;

无菌工艺验证培养基模拟灌装试验(葛均友) 共66页

EU GMP Annex1 无菌药品的生产
Validation of a|septic processin snhgould include a process simulation test using a nutrient t medium (media fill).
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
PDA 关于培养基模拟灌装的技术报告
– PDA Technical Repo ort No. 28, Process Simulation Testing orfoSterile Bulk Pharmaceutical Chem micals, Revised Supplement 2019
– PDA Technical Repo ort No.22 2019, Process SimulationfoT| esting or Aseptically Filled Products ）
8|
国家大容量注射剂工程技术研究中心
2019版GMP附录一：无菌制剂
培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：
（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；（2）灌装数量在5000至10000支时：
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员，保证每年至少参加一次成功的培养基灌装试验。
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国家大容量注射剂工程技术研究中心
变更后培养基模拟灌装试验
变更及其评估
对产品或生产线的每一种变更，均应根据书面的变更控制系统进行评估。
如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基模拟灌装实验。
比如，设施或设备的变化、生产线配置的变动、人员重

无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验浅析45页PPT

自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有久久不会退去的余香。
无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮回里有你。浅析

无菌模拟灌装工艺验证[指南]

无菌工艺模拟验证-培养基灌装试验王新峰QA/QC 厂房设施人员灭菌工艺无菌保证培养基灌装HVAC，水操作规程日常监控EM&PM内容1.培养基灌装的目的2.法规要求3.不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干产品，干粉分装产品）4.风险分析5.实验设计6.审计要点培养基灌装试验的定义定义:培养基灌装－采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。

培养基灌装试验目的目的：–评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力–证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行–证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行–评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分）– QAR调查的手段–证明符合cCMP的要求–发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素培养基灌装试验应用范围•无菌药品和生物制剂的生产•用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健品的生产法规要求2010GMP•第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

•应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。

应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

•培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。

空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。

培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

•培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。

批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。

培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：•（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

•（二）灌装数量在5000至10000支时：•1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

•（三）灌装数量超过10000支时：•1.有1支污染，需调查；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案DOC

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案目录1概述2验证目的3适用范围4验证小组成员与职责5文件资料及培训确认6编制依据7验证计划8风险评估分析9验证内容10验证结果的分析与评价11验证周期项申请表案会签审批表1、概述1.1我公司小容量注射剂车间2号生产线，按GMP201版及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。

维生素C注射液(5ml:0.5g )因无法进行F。

＞8分钟湿热灭菌，以达到SA& 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。

1.2培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法(包括生产环境) ，向安瓿内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。

对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。

在正式生产前必须按维生素C注射液(5ml:0.5g )生产工艺进行培养基模拟灌装验证。

1.3验证次数按2010版GMP付录1要求,因该生产线为新建设施，本次为规格为5ml培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。

2、验证目的2.1证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均能保证产品的无菌性。

2.2确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。

2.3通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。

3、验证范围本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线(二线)正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。

4、验证小组成员与职责4.1验证小组成员验证小组：准备、检查和实施确认方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据, 偏差处理，编写确认报告；再验证周期的确定。

验证小组组长：组织编写验证方案，领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作，对验证过程的技术负责，审核批准验证方案、偏差及验证报告。