丁丙诺啡与阿片类药物

阿片类药物依赖诊断治疗指导原则阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。

为规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部于1993年发布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》（以下简称《指导原则》），对规范阿片类药物依赖的治疗起到积极作用。

随着戒毒医疗技术的不断发展，《指导原则》已不能满足戒毒医疗工作需要。

为进一步规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部组织专家对原《指导原则》进行了修订。

修订后的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》侧重于生理脱毒阶段的诊断治疗，兼顾其他治疗措施，包括防复吸治疗和心理社会干预等。

阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。

阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用，同时也具有较强的成瘾性和耐受性，滥用后易产生依赖。

一、临床表现（一）戒断症状。

滥用阿片类药物的种类、剂量、时间、途径、停药速度不同，戒断症状的严重程度也不一致。

短效药物如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时开始出现戒断症状，48-72小时达到高峰，持续7-10天。

长效药物如美沙酮一般在停药后1-3天出现戒断症状，可持续2周左右。

典型的戒断症状分为两大类：1.客观体征。

如血压升高、脉搏加快、体温升高、立毛肌收缩、瞳孔扩大、流涕、震颤、腹泻、呕吐、失眠等。

2.主观症状。

如肌肉骨骼疼痛、腹痛、食欲差、无力、疲乏、不安、喷嚏、发冷、发热、渴求药物等。

（二）急性中毒症状。

在大剂量滥用阿片类药物后，出现精神运动性抑制，言语不清、昏睡甚至昏迷；体征有针尖样瞳孔（深昏迷时也可能由于缺氧瞳孔扩大）、呼吸抑制、肺水肿、心率减慢、心律失常等。

（三）其他症状。

可出现精神障碍如人格障碍、情绪障碍和精神病性症状等。

存在不同程度的社会功能损害，表现为工作学习困难、逃学、不负责任和不履行家庭责任等。

二、诊断诊断参照ICD-10阿片类药物依赖诊断标准：（一）对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为。

阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。

受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。

目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。

一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。

一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。

结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。

纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。

静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。

纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。

消除半衰期30〜78分钟。

由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。

静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。

纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。

【附件3】阿片依赖的神经生物学及吸毒成瘾的预防与治疗李建华阿片依赖的神经生物学阿片耐受、依赖和成瘾都是长期滥用阿片致使脑部发生病变的表现。

阿片成瘾者为争取康复所作的绝大部分努力也都是为克服这些病变所带来的影响。

美沙酮、左旋乙酰吗啡（LAAM）、丁丙诺啡和纳曲酮等药物与阿片使人成瘾一样，都作用于脑部的相同部位，它们的药物影响是可以控制的，并且是在正常范围之内。

但是，不管药物治疗对阿片依赖如何有效，它们都必须与恰当的心理治疗结合使用。

阿片滥用的治疗焦点是针对患者本身而不是他们的疾病。

成瘾和滥用的神经生物学是临床治疗的宝贵财富，它为认识患者的行为问题提供了一种新的视觉，能够帮助判定治疗的效果，确定治疗方法和治疗目的的基本原则。

同时，拥有对成瘾性脑病的知识也有利于患者重新认识他们自己，认识成瘾性疾病是具有生物学基础的，患有成瘾性疾病的人本身并不是“坏人”。

长期使用海洛因或其它阿片类药物导致的脑部异常是形成阿片依赖（需要用药以避免出现戒断症状）和成瘾（强烈的求药心理和强迫性用药）的潜在原因。

依赖将在停止使用毒品数天至数周之内消除。

成瘾则是一个长期、复杂且范围广泛的问题，是生理因素与环境因素交互作用的结果。

这些因素包括：1、应激，2、心理调节能力，3、遗传诱因。

成瘾后产生的求药心理会导致已戒断阿片的人在数月甚至数年内复吸。

本文阐述了阿片如何对大脑产生药物结合、耐受、依赖、成瘾的过程发生影响。

这些过程，就像发生在大脑里的其他任何反应一样极其复杂，我们将尝试用通俗易懂且能被患者接受的方式解释这一过程，并且讨论其治疗前景。

美沙酮、LAAM、纳曲酮和其他相关药物的治疗可直接抵消和逆转某些与成瘾相关的大脑改变，极大的提高了行为矫正的治疗效果。

虽然研究者还不确切知道这些药物是如何起效的，但它们的确能够起到治疗作用，而不是一种简单的替代药物。

药物结合的成因许多因素，个人的和环境的，都会对一个使用过阿片的人是否会对阿片产生依赖或成瘾发生影响。

实验动物麻醉药物使用指南第一部分不同类型麻醉药物的一般特性一、镇静剂和安定剂镇静剂使用前动物的生理状态能显著影响镇静的程度。

给药前攻击性强的、不听话的、极其兴奋的动物会比较难处理，除非给予高剂量的呼吸抑制药物。

1.吩噻嗪类Phenothiazines⏹常用制剂：乙酰丙嗪acepromazine，氯丙嗪chlorpromazine，丙嗪promazine⏹理想疗效●增强麻醉剂、安眠药和麻醉性镇痛药的效果（包括减少药物剂量，延长作用时间和顺利地从麻醉中恢复）●止吐作用●促进骨骼肌松弛●引起兔耳静脉血管扩张⏹不良反应●中度低血压●导致低体温症⏹潜在的、与研究相关的并发症●基底神经节多巴胺阻塞●降低自发肌动活动●阻塞儿茶酚胺的外周作用●下丘脑儿茶酚胺耗尽引起的低体温症●高剂量阻碍FSH和LH的释放●提高鼠、绵羊和山羊的催乳素水平●发生肾上腺素通过肾上腺髓质释放引起的高血糖●应用于猫，小剂量可减小肾上腺素导致的血管加压作用，大剂量可翻转血管加压作用●减少动物的血细胞比容●拮抗阿朴吗啡诱发的犬呕吐●可能引起犬心律不齐●高剂量的氯丙嗪使猫产生颤动和僵硬●可能导致胎鼠产生唇裂和腭裂●长时间使用可产生眼部病变2.苯二氮平类药物Benzodiazepines⏹常用制剂：地西泮diazepam，咪达唑仑midazolam⏹理想疗效●镇静作用因物种而异（作用最小的是犬，最大的是兔子和鼠）●增强大部分麻醉药和麻醉镇痛药的药效●良好的松弛骨骼肌作用⏹不良反应●正常剂量下无不良反应●管制药物⏹潜在的、与研究相关的并发症●主要通过作用脑干网状结构抑制中枢神经系统●阻断脊髓多突触反射作用●减少大鼠脑和纹状体边缘区多巴胺的合成●增强GABA介导的中枢神经系统抑制●在犬静脉注射后产生瞬时的动脉降血压作用●人的腭裂的发生与怀孕期间母体摄入该药物有关⏹其他●应通过静脉注射地西泮，肌肉注射和皮下注射会引起全身不均一的吸收。

地西泮在溶液中不与其他药物相溶，因此不应与其他药物在同一注射器内混合（除氯胺酮）●咪达唑仑可以通过肌肉注射或皮下注射途径给药，也可与某些其他药物联合使用3.α-2-肾上腺素受体激动剂⏹常用制剂：美托咪定xylazine，甲苯噻嗪medetomidine，地托咪定detomidine⏹理想疗效●中枢神经系统抑制剂，镇痛肌肉松弛剂，非麻醉镇静剂●对大多数麻醉剂有增强作用⏹不良反应●当作为主要麻醉剂时，动物会出现疼痛反应●可产生高血糖和多尿症●心血管系统的影响多样，常见低血压现象●反刍动物需要的剂量是食肉动物的十分之一●引起缓慢性心律失常和心输出量减少⏹潜在的、与研究有关的并发症●由于直接刺激中枢神经系统的催吐中心，引起犬诱导性呕吐●抑制心肌收缩力，减少心输出量●增加心脏对肾上腺素的敏感性，导致室性心律失常，包括纤维性颤动●犬静脉注射后，动脉血压一过性升高，动脉血pH值，氧分压，二氧化碳分压不改变●对未经治疗的猪没有影响●犬的吞气症引发的气胀恶化●可能导致流产⏹其他●甲苯噻嗪（Xylazine）是一种强效的镇静药和中枢神经系统的抑制剂。

阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展Δ陈泽权1＊，肖国伟1，敖健1，蒋为薇2 #（1.巫山县中医院骨伤科，重庆　404700；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆　400010）中图分类号 R971+.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2299-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.23摘要阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。

已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等。

与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比，该类药物具有镇痛效果较强，成瘾性较弱，咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点。

由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体（μ、κ、δ等）间具有不同的倾向性作用，基于不同受体亚型，可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用，因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生。

随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入，阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景。

关键词阿片受体激动-拮抗剂；内源性阿片受体；镇痛；不良反应Research progress on analgesic effect and adverse drug reactions of opioid receptor agonist-antagonists CHEN　Zequan1，XIAO　Guowei1，AO　Jian1，JIANG　Weiwei2（1. Dept. of Orthopaedics，Wushan County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 404700，China；2. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）ABSTRACT Opioid receptor agonist-antagonists are a class of drugs which have both agonistic and antagonistic effects on opioid receptors. These drugs already on the market mainly include pentazocine，butorphanol，nalbuphine，buprenorphine，dezocine and so on. Compared with pure opioid receptor agonists such as morphine and fentanyl，these drugs have strong analgesic effects，less addictive，and less side effects such as cough，itching and respiratory depression. Due to the different tendentious effects of opioid receptor agonists-antagonists among different endogenous opioid receptors （μ，κ，δ，etc.），different receptors of subtypes can exhibit different or even opposite effects in terms of affecting emotions and drug dependence. Therefore，the rational use of these drugs can effectively reduce the occurrence of adverse reactions and drug abuse caused by opioid drugs. With the deepening of research on various endogenous opioid receptor subtypes and related drugs in the academic community，opioid receptor agonists-antagonists have broad application space and prospects in improving adverse reactions to opioid drugs and enhancing patient drug compliance.KEYWORDS opioid receptor agonists-antagonists； endogenous opioid receptors； analgesia； adverse drug reactions阿片类药物是最常用的镇痛治疗药物，自应用于临床以来，极大地改善了疼痛患者的主观感受和生活质量，已广泛用于围手术期镇痛以及癌痛等的治疗。

阿片类成瘾的药物维持治疗（Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec 4. doi: 10.1111/bcp.12051. [Epub ahead of print]）
题目：阿片类成瘾的药物维持治疗（Pharmacological Maintenance Treatments of Opiate Addiction）
由于海洛因成瘾具有慢性和复发性的倾向，且长期治疗会带来更好的疗效，因此人们寻求该病的治疗。

海洛因成瘾与异常行为和犯罪紧密相关，且治疗海洛因成瘾的目的已经与人道支持、康复、公共卫生干预以及犯罪控制相结合。

减少街头吸食海洛因是建立所有这些成果的基础。

依赖个体维持治疗的药理学的基础是戒除症状最小化，以及减弱街头吸食海洛因的增强作用，从而使街头吸食海洛因减少或停止。

阿片类药物维持治疗可以适度有效抑制海洛因的使用，尽管与有证据的方法有偏差，特别是未达到最佳标准的剂量，这意味着与研究的预测相比，实际进行的治疗可能导致更差的结果。

美沙酮治疗方法已经被“程序化”，采用一刀切的方法能够部分反映对于个人差异需要加强认知。

然而，药物代谢动力学和副作用的差异意味着很多患者对美沙酮响应不佳。

对于一些“无响应”的患者，注射性海洛因提供了一种更有效的药物治疗，且是意志消沉、有社交障碍患者康复的一种有价值的选择。

部分激动剂丁丙诺啡，是一种加强程度更小的药物，且副作用不同，药物过量的风险也更小。

在医师办公室进行阿片类疗法，它不仅代表了一种不同的药物，也被应用于一种不同的治疗形式，其药物组成更少且能为患者提供更大的自主权。

（选题审校：易湛苗北京大学第三医院药剂科）
本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。