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新药临床研究的例数估算问题孙瑞元王雪融李玉红国家药品监督管理局最近对新药临床研究所需病例数做了规定。
按统计学中样本例数的估算方法，并不能适应新药临床研究的需要，因为临床研究的目的不仅要分析新药疗效，而且要了解新药的不良反应，所以必须有一定的基本例数,才能满足科研中重复原则的要求。
1 新药临床研究的基本例数要求国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表1。
表1 新药临床研究所需的病例数同时规定：① 新药临床研究应完成符合统计学要求的临床病例数；② 应在临床药理基地中选择负责和承担单位,并经核准，如需增加承担单位或在基地以外的医疗机构进行临床研究,须另行申请并经批准；③ 临床研究可进行多中心临床试验,每个中心的病例数不得少于20例；④ 第一类新药(化学药)中的避孕药,Ⅱ期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验,Ⅲ期临床试验完成不少于1 000对12个月经周期的开放试验, Ⅳ期临床试验应充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。
我国现将临床试验分为4期，即将原来的Ⅱ期分为Ⅱ、Ⅲ期。
Ⅱ期采用随机盲法对照临床试验，着重于新药有效性的判断，并对安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验采用扩大的多中心临床试验，在进一步评价有效性的同时，着重于安全性的评价，因此对临床研究所需的病例数也做了相应的规定。
首先，新药临床研究不得少于以上规定的最低例数。
从有效性方面看，若新药的有效率远大于对照药，统计学上进行例数估算，不需按新药临床研究规定的最低例数即可得到P＜0.05的结论，但进行例数估算时，代入公式计算的新药有效率是一估计值；另外，计算出的病例数只有理论意义，再加上病情、病种、病程、医院等诸多因素的影响，若按理论估算的病例数进行临床研究，未必得出预期的有效率和P＜0.05的结论。
从不良反应方面看，Ⅲ期临床试验中若新药的主要不良反应发生率为1%，则理论上100例患者中有1例发生，实际试验中有可能观察不到，如按规定的最低例数做300例，则临床试验中有80%的把握度能观察到此不良反应。
生物等效性试验和等效性判定标准生物等效性试验和等效性判定标准1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。
药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。
目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。
通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。
用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。
在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T max和C max。
因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T max和C max等指标是否满足预先设定的等效标准。
预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。
根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。
基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和C max）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或C max几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。
另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE 检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后， 在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代， 并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、 实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1.1 范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、 实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
青霉素V钾片人体生物等效性研究【关键词】青霉素V钾片；高效液相色谱法；生物等效性［摘要］目的：研究重庆科瑞制药有限公司生产的青霉素V钾片（以下称试验药）的人体生物等效性。
方法：20名健康男性志愿者随机分为A、B两组，每组10人，采用随机交叉试验设计，单剂量口服青霉素V钾片试验药或对照药750 mg，高效液相色谱法测定血清中药物浓度，3P97计算机软件计算药动学参数。
结果：试验药和对照药的Cmax分别为（10.23±4.81）μg/mL和（10.05±4.49）μg/mL；Tmax分别为（0.44±0.16）h和（0.54±0.13）h；t1/2(β)分别为（0.59±0.4）h和（0.51±0.28）h；AUC(0～∞)分别为（9.15±3.34）μg/(h・mL)和（9.71±4.04）μg/(h・mL)；AUC(0～T)分别为(8.97±3.43) μg/(h・mL)和(9.54±3.96) μg/(h・mL)。
试验药的人体相对生物利用度为（94.02±16.31）%。
结论：青霉素V钾片试验药与市售药比较具有生物等效性。
［关键词］青霉素V钾片；高效液相色谱法；生物等效性Bioequivalence of phenoxymethylpenicillin potassium tablets in healthy male volunteers［Abstract］ Objective:To study the bioequivalence of phenoxymethylpenicillin potassium tablets. Methods: A single oral dose of 750 mg phenoxymethylpenicillin potassium tablet was given to 20 healthy male volunteers in an open randomized crossover test. The plasma levels of phenoxymethylpenicillin potassium were determined by HPLC with ultraviolet detection. Results: The pharmacokinetic parameters of tested and phenoxymethylpenicillin potassium tablets were as follows， Cmax was (10.23±4.81)μg/mL and (10.05±4.49)μg/mL; Tmax was (0.44±0.16)h and (0.54±0.13)h; t1/2(β) was (0.59±0.4)h and (0.51±0.28)h; AUC(0～∞) was (9.15±3.34)μg/(h・mL) and (9.71±4.04)μg/(h・mL); AUC(0～T) was (8.97±3.43)μg/(h・mL) and (9.54±3.96) μg/(h・mL). The relative bioavailability of phenoxymethylpenicillin potassium tablet was(94.02±16.31)%. Conclusions: This study shows that the two kinds of preparations are bioequivalent.［Key words］ Phenoxymethylpenicillin potassium; HPLC; Bioequivalence青霉素V具有耐酸的特性，克服了青霉素只能通过注射发挥全身或局部作用的不便和缺点［1］，其钾盐已制成多种制剂供口服，大大方便了患者使用，增加了患者使用青霉素的顺应性。
随着一系列征求意见稿以及公告的出台，BE试验成了一个炙手可热的话题，那么关于BE试验，您又了解多少呢？今天通过第257号公告和大家简单的分享一下！1.定义：生物等效性（Bioequivalency）试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
2.受试者：选择：选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。
试验方案中应明确入选和剔除条件。
一般情况应选择男性健康受试者。
特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。
选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性。
如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。
年龄：一般18～40 周岁，同一批受试者年龄不宜相差10 岁以上。
数量：受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法,18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。
3.哪些情况可以进行BE试验备案：仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。
参比制剂应为原研药品。
已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。
参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
4.哪些情况不可以进行BE试验备案：放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品。
细胞毒类药品。
不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品。
不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品。
注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
注：上述情形如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
5.备案程序：在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会审查，获得伦理委员会批准，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。
生物等效性临床试验数据核查中常见问题与对策建议仿制药是与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，要证明其在质量和疗效上与原研药品能够一致，通常需进行生物等效性（BE）临床试验，其临床试验的质量直接关系到群众的用药安全和临床疗效。
随着我国药物临床试验相关法律法规的不断完善和监管力度的加强，临床试验的水平和质量不断提高，但是在国家食品药品监督管理总局（CFDA）开展的药物临床试验数据自查核查中，暴露了BE 临床试验数据在真实性、规范性和完整性方面存在诸多的问题。
笔者根据多年来从事药物临床试验管理的工作经验，结合临床试验数据的自查核查状况，将 BE 临床试验中存在的问题进行了梳理、归纳及分析，并就如何严格遵循 GCP 规范、保证临床试验数据真实可靠、试验结果客观可信，提出对策建议，供同道们参考。
1 常见问题［1-4］1.1 临床试验条件与合规性欠缺（1）临床试验由第三方托管，研究者未实际参与过程实施，原始记录却由其签名；（2）伦理审查批准的方案和知情同意书与执行的版本不一致；（3）Ⅰ期研究的人员、床位数不能满足临床试验需求，承接的试验项目超出了所能接受的能力（4）；检测仪器无审校追踪功能；（5）临床试验合同经费未覆盖临床试验所有开支，如受试者补偿费、餐饮费、床位费、理化检查费、测试费、研究者劳务费等；（6）申请人或合同研究组织（CRO）对临床试验过程监查不力。
1.2 原始数据记录缺失（1）仅有病例报告表（CRF），没有原始病历记录，或无筛选失败受试者的知情同意书（ICF）及原始记录，或原始记录为事后整理、补就；（2）试验期间受试者发生不良事件（AE）无记录，或记录不全，仅记录 AE 名称，未记录其发生、进展、处理、随访、转归、严重程度及与药物相关性判断等内容，理化检查异常无分析判断，或未进行随访；（3）缺少受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮水、饮食控制等记录；（4）图谱文件编码序列间缺失图谱；（5）原始实验记录不完整，缺少每批次实验条件、分析过程、实验结果等信息；（6）分析测试的仪器设备没有相关维护记录，使用记录不完整，缺少检测样品名称、数量等关键信息。
此文发表于：中国新药杂志2003；12(5): 368-371新药临床非劣及等效性试验中的例数估计和等效标准郑青山1，孙瑞元1，陈志扬2(1安徽省药物临床评价中心、皖南医学院弋矶山医院，芜湖 241001；2华中科技大学同济医学院，武汉 430030)[摘要] 本文根据新药临床研究的要求和特点，提出临床非劣及等效性试验例数估计的简算法和查表法，并探讨确定等效标准（δ）的几种方法，可供例数估算时参考。
[关键词] 临床试验；非劣性试验；等效性试验；样本含量；等效标准Sample size estimation and equivalence margin in noninferiority and equivalence trialsZHENG Qing-shan1, SUN Rui-yuan1, CHEN Zhi-yang2(1 Anhui Provincial Center for Drug Clinical Evaluation & Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001,China; 2 Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030,China)[Abstract] Based on the character and requirements of new drug clinical trials, a simple algorithm for estimating sample size and some methods for determination of equivalence margin (δ) in noninferiority and equivalence clinical trials were provided in this paper.[Key words] noninferiority trial; equivalence trial; sample size; equivalence margin临床试验中作两药等效判别，不能依据“显著性检验P>0.05”，而应采用“非劣或等效性试验(noninferiority or equivalence trials) 的P<0.05” [1-3]。
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
