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《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读摘要等效性评价是我国仿制药评审的重要环节，目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。
2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。
ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present，it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the b ioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.，2016. In this paper，the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects，such as the analysis method，the experimental design，the number of subjects and test cases，and the reference preparation and so on.KEY WORDS bioequivalence；generic drug；guideline按照我国仿制药审评办法规定，等效性评价是最重要的环节。
RP-HPLC同时测定人体外血浆中7种苯二氮类镇静催眠药的浓度刘立新,崔一民*(北京大学第一医院药剂科,北京100034)摘要目的:建立RP-H PLC法同时测定人体外血浆中的7种苯二氮类镇静催眠药(奥沙西泮、氯硝西泮、硝西泮、三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮)在人血浆中的含量。
方法:以非那西丁为内标,色谱柱为A g il ent Zorbax SB-C18(5L m,150mm @416mm),流动相为甲醇-水,梯度洗脱,流速为1mL#m i n-1,检测波长230n m。
结果:7条标准曲线在检测范围内均呈良好线性(r\019998);7个待测成分的检测限均低于0119ng,定量限均低于0152ng;高、中、低3个水平质控样品的日内和日间精密度的RSD均小于311%,提取回收率为8411%~9819%。
结论:本文所建立的人体外血浆中7种苯二氮类镇静催眠药同时定量的方法准确、可靠,可为临床该类药物的快速检测提供参考。
关键词:RP-H PLC;同时测定;苯二氮类镇静催眠药中图分类号:R917文献标识码:A文章编号:0254-1793(2011)02-0336-04RP-HPLC si m ultaneous deter m i nation of7benzodiazepi nes i n hu man plas m aLI U L i-xin,CU I Y i-m in*(The F irstH os p ital Phar m acy,Peking Un i versit y H ealt h Science Cen ter,Be iji ng100034,Ch i na)Abst ract Objective:To establish the m ethod of si m u ltaneous deter m inati o n o f7benzod iazep i n es i n hum an plas m a by RP-HPLC,i n clud i n g oxazepa m,clonazepa m,nitrazepa m,triazo la m,estazola m,al p razola m,and d i a zepa m. M et hods:The ana l y sis w as ach ieved w it h an Ag ilen tZo r bax SB-C18analytical column(150mm@416mm,5L m) by gradient elution ofw ater and m et h ano.l The flo w rate w as1mL#m i n-1,and detecti o n w ave l e ngth w as set at230 n m.R esults:A ll the calibration curves sho w ed good li n earity(r\019998)i n a re lati v e l y w i d e concen trati o n range. The LOD and LOQ w ere lo w er than0119ng and0152ng on co lu m n,respective ly.The RSD quality contro l sa m ple for i n tra-and i n ter-day of7ana l y tes w as less than311%at three leve ls,and the recoveries w ere8411%-9819%.C onclusion:The developed H PLC assay is accurate,reliable,and can be readil y utilized as a reference m ethod for clinical rap i d deter m ina ti o n.K ey w ords:si m u ltaneous deter m i n ation;benzodiazepi n es;RP-HPLC目前,临床上使用的镇静、催眠药物有三类,巴比妥类、苯二氮类和唑吡坦,巴比妥类药物由于具有严重的依赖性和不良反应,特别是严重的肝、肾毒性,临床上使用较少;唑吡坦疗效好、毒副作用小,但价格较高;因此,苯二氮类药物成为临床上首选、最常用的镇静、催眠药[1],而且也是急诊药物中毒的常服药物。
研究题目：方案编号：申办方：尊敬的北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会：您好！临床研究（方案名称及编号：XX）是由XX申办。
该项研究将严格遵守研究方案和《药物临床试验质量管理规范》（或《医疗器械临床试验质量管理规范》/或《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》）的要求。
药物注册批件号为XX（或型式检验报告编号为XX）。
此项临床研究即将在本中心展开，在此，敬请本中心的伦理委员会负责相关审批及监督工作。
现将本研究的审评文件递交到伦理委员会审阅，详细内容请参见以下递交清单（见附件）。
敬请伦理委员会做出批复意见，并在批复意见上包括（但不限于）以下内容：1.审评的临床研究方案名称和方案编号。
2.审阅和批准的各项文件的名称、版本号和日期。
3.伦理委员会参会人员签到表。
4.伦理委员会声明其组成和操作依据GCP和国家法律法规的要求。
5.伦理委员会批件需有伦理委员会主任/副主任委员的签字。
6.并注明回避未参加投票的伦理委员会成员姓名。
7.伦理委员会的名称、地址及联系电话。
同时请伦理委员会：在提供的文件签收确认函上签字，以便保存在本研究中心文件夹中。
主要研究者签字：_____________________北京大学第一医院XX专业主要研究者姓名（正楷）日期：年月日北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会回复北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会已收到上述研究（方案编号XX）提交的以下附件1的研究材料。
伦理委员会接收人签字：______________日期：年月日附件：伦理评审文件递交清单（方案编号XX）备注：根据实际递交文件完善以上表格。
生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。
姓名：杨旭学号：20112383班级：药学2班氯沙坦钾氢氯噻嗪片人体生物等效性的临床试验研究氯沙坦钾氢氯噻嗪片人体生物等效性的临床试验研究一、选题依据（包括目的、意义、国内外现状和发展趋势）1.目的：对一种氯沙坦／氢氯噻嗪快速释放片剂进行了论述，对其生物等效性进行研究以证明该药物与创新产品的治疗等效性。
2.意义：生物等效性是指同一药物的不同剂型在相同的试验条件下，给予相同的剂量，其吸收程度和速度无统计学差异。
生物等效性是评价制剂质量的重要指标，是保证仿制药品与原创药品具有相同的安全性，有效性，判断是否可与原创药替换使用的重要依据。
这些数据能够提高我们开发仿制药的能力，了解制剂处方和工艺改变对于制剂性质的影响。
利用这些数据，还能促进复杂药物剂型生物等效性实施细则的科学发展。
3.国内外现状和发展趋势氯沙坦被证明是强的血管紧张素Ⅱ效应的抑制剂,可竞争地和剂量依赖地抑制血管紧张素Ⅱ于A T-1受体的结合。
血管紧张素Ⅱ的升压作用可被氯沙坦拮抗。
氯沙坦还有一些其他效应，如抑制去甲肾上腺素突触释放，但这些效应相对氯沙坦降血压的药理作用是次要的。
抑制血管紧张素Ⅱ，使血管舒张，明显减低血管外周阻力，从而使血压下降。
在许多实验中也观察到，氯沙坦可改善心肌梗死后缺血心肌的功能。
氯沙坦的另外一个药理作用集中在保护糖尿病人的肾功能，减少血小板聚焦而对血栓形成、休克、心肌肥大、心肌缺血和闹猝死中影响很小。
临床前试验报道的副作用很少，没有引起足够的重视。
毒理学试验仅是揭示了较少的负面效应。
氯沙坦吸收快，大部分代谢成有活性的E3174。
氯沙坦是安全有效的血管紧张素Ⅱ抑制剂。
氯沙坦和氢氯噻嗪均为安全有效药物，而它们联合用药时的抗高血压效应进一步增强。
二．研究内容（具体研究/设计内容，重点解决的问题，预期结果）：大纲列于下表：三．研究/设计方案（包括研究/设计方法、技术路线，理论分析、计算、实验方法和步骤及其可行性，可能出现的技术问题及解决办法）：1研究/设计方法：健康成年志愿者禁食条件下进行的Omega Farma hf和MSD Chibropharm GmbH Lozaar Plus 50mg氯沙坦钾/12.5mg氢氯噻嗪片，比较性的、随机的、单剂量的2组交叉生物利用度研究。
达格列净片在中国健康受试者中的生物等效性研究目录一、内容概括 (2)1. 研究背景与目的 (2)2. 研究意义 (4)二、研究方法 (4)1. 受试者选择 (6)健康受试者的筛选标准 (7)受试者的分组与随机化 (7)2. 药物剂量的确定 (8)3. 生物样本的采集与检测 (10)4. 数据分析与统计处理 (11)三、结果 (12)1. 药代动力学参数 (13)2. 药效学指标 (13)糖尿病症状改善情况 (14)血糖水平变化 (15)3. 生物等效性评价 (16)C<sub>max</sub>和AUC的比值及其置信区间 (17)t检验与方差分析结果 (18)四、讨论 (19)1. 生物等效性的意义 (20)2. 药物代谢与排泄的特点 (22)3. 不良反应与安全性评估 (23)4. 与其他SGLT-2抑制剂的比较 (24)五、结论 (25)1. 研究主要发现 (26)2. 对临床应用的指导意义 (27)3. 不足与展望 (28)一、内容概括达格列净片是一种用于治疗2型糖尿病的口服药物，其主要成分为达格列净。
随着糖尿病患者数量的不断增加，达格列净片在中国市场上的需求也在不断提高。
为了确保达格列净片的安全性和有效性，中国国家药品监督管理局(NMPA)对达格列净片进行了生物等效性研究。
本研究旨在评估达格列净片在中国健康受试者中的生物等效性，以便为临床医生提供更准确的药物使用指导。
本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，共有100名健康受试者参加。
受试者按照年龄、性别、体重和血糖水平等因素进行分组，并分别接受达格列净片或安慰剂的治疗。
在规定的时间内，收集受试者的血糖数据，并与基线值进行比较。
通过统计分析，评估达格列净片在中国健康受试者中的生物等效性。
本研究的结果将有助于为临床医生提供关于达格列净片使用的参考依据，同时也有助于优化药物的剂量和给药方案，提高患者的治疗效果和生活质量。
2023年8月一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (2)（三）给药剂量 (2)（四）给药方法 (2)（五）血样采集 (2)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)（八）其他 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (3)四、参考文献 (3)一、概述艾曲泊帕乙醇胺（Eltrombopag Olamine）为小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，艾曲泊帕乙醇胺片临床获批用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和12岁及以上儿童慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。
本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。
本品应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包括抗酸药、富含钙（≥50mg钙）的食物（如乳制品、豆制品（不包括豆奶）、海产品、芝麻、脱水蔬菜等，具体可参考《中国食物成分表》）、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂。
艾曲泊帕乙醇胺片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹和餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。
也可考虑采用平行试验设计。
（二）受试人群健康受试者。
（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法口服给药。
（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。
（六）检测物质血浆中的艾曲泊帕。
（七）生物等效性评价以艾曲泊帕的C max、AUC0-t、AUC0-∞作为生物等效性评价指标。
生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C max、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
二〇二零年六月一、前言 (3)二、药学研究的评价方法 (4)（一）供雾化器用的液体制剂 (4)（二）吸入气雾剂 (4)（三）吸入粉雾剂 (4)三、临床研究的评价方法 (5)（一）研究总体要求 (5)（二）PK-BE研究 (6)（三）PD-BE研究 (7)（四）随机对照临床试验 (7)（五）对固定剂量复方制剂的研究 (8)（六）对存在多个规格制剂的研究 (8)四、参考文献 (8)附录 (10)一、前言经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系统疾病用经口吸入制剂。
对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参比制剂等效依据尚不充分。
本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、药学研究的评价方法（一）供雾化器用的液体制剂对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同的处方，关键质量属性一致。
对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。
药事管理㊀作者简介:魏赫ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管药师ꎬ研究方向:药品技术审评ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｗｅｉｈ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ通信作者:李雪梅ꎬ女ꎬ博士ꎬ主任药师ꎬ研究方向:药品技术审评ꎬＴｅｌ:０１０－８５２４２６６３ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｉｘｍ＠ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎＦＤＡ胃肠道局部作用复杂仿制药的等效性评价魏赫ꎬ李晓锋ꎬ李雪梅(国家药品监督管理局药品审评中心ꎬ北京１０００２２)摘要:复杂仿制药具有广泛的临床应用价值ꎬ其研发和评价难度均较大ꎮ本文介绍和讨论了部分美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)胃肠道局部作用复杂仿制药的生物等效性指南ꎬ该类药物具有复杂的活性成分ꎬ体内基本无吸收ꎬ可在证明仿制药活性成分与参比药物相同的基础上ꎬ采用多种体外试验进行生物等效性研究ꎬ从而评价治疗等效性ꎮ建议我国制药行业和药品监管机构关注复杂仿制药的研发ꎬ实现国产仿制药高质量发展ꎮ关键词:复杂仿制药ꎻ活性成分相同性ꎻ生物等效性ꎻ体外研究ꎻ胃肠道中图分类号:Ｒ９５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０９－０７３４－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０９.０１７ＦＤＡᶄｓｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｃｔｉｎｇｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓＷＥＩＨｅꎬＬＩＸｉａｏｆｅｎｇꎬＬＩＸｕｅｍｅｉ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００２２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｃｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｈａｖｅｗｉｄｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓꎬｗｈｉｌｅｔｈｅｉｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｒｅｂｏｔｈｄｉｆｆｉ￣ｃｕｌｔ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｓｓｏｍｅｏｆｔｈｅＦＤＡᶄｓｓｐｅｃｉｆｉｃｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｌｏｃａｌｌｙａｃｔｉｎｇｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｏｍｐｌｅｘｇｅ￣ｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓꎬｗｈｉｃｈｈａｖｅｃｏｍｐｌｅｘａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓａｎｄａｒｅｎｏｔａｂｓｏｒｂｅｄｉｎｖｉｖｏ.Ｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｐｒｏｖｉｎｇｔｈａｔｔｈｅａｃｔｉｖｅｉｎ￣ｇｒｅｄｉｅｎｔｓｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓａｒｅｔｈｅｓａｍｅａｓｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｌｉｓｔｅｄｄｒｕｇｓꎬｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｉｅｓｃａｎｂｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇａｖａ￣ｒｉｅｔｙｏｆｉｎｖｉｔｒｏｔｅｓｔｓｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ.Ｉｔｉｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｙａｎｄｄｒｕｇｒｅｇｕｌａ￣ｔｏｒｓｉｎＣｈｉｎａｐａｙａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏａｃｈｉｅｖｅｈｉｇｈ－ｑｕａｌｉｔｙｄｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｏｍｅｓｔｉｃｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓꎻＡＰＩｓａｍｅｎｅｓｓꎻＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅꎻＩｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙꎻＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｇｅｎｅｒｉｃ㊀㊀仿制药(ｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓ)是指具有与参比药物(ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｌｉｓｔｅｄｄｒｕｇｓꎬＲＬＤ)相同的活性成分㊁剂型㊁规格㊁适应证㊁给药途径和用法用量ꎬ并证明质量和疗效与ＲＬＤ相同的药品[１－２]ꎮ仿制药需要进行药学等效性评价(ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅꎬＰＥ)和生物等效性(ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅꎬＢＥ)评价ꎬ用以证明与参比药物的治疗等效性(ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅꎬＴＥ)ꎮ复杂仿制药一般包括具有复杂活性成分的产品ꎬ具有复杂剂型或给药途径的产品ꎬ复杂的药械组合产品等[３－４]ꎮ一般来说ꎬ结构相对简单的小分子药物比较容易通过药学质量研究和人体生物等效性试验进行ＰＥ和ＢＥ评价ꎬ而复杂仿制药的研发和评价难度较大ꎮ对于具有复杂活性成分的一类仿制药ꎬ如合成肽㊁复杂混合物等ꎬ由于其分子结构的复杂性需要进行充分的研究来证明仿制药与ＲＬＤ活性成分(ａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔꎬＡＰＩ)的相同性ꎬ从而确证ＰＥ[５]ꎮＢＥ是评价药物是否具有可替换性的重要指标ꎮＢＥ研究方法包括药代动力学研究㊁药效动力学研究㊁临床研究和体外研究ꎮ以药代动力学参数为终点的ＢＥ研究最为常用ꎬ但部分胃肠道局部作用的药品ꎬ未进入血液循环ꎬ无法通过药代动力学终点指标进行ＢＥ评价ꎬ而以药效学参数为终点的ＢＥ研究和以临床疗效为终点的ＢＥ研究则具有较大的变异和较低的灵敏度ꎮ近年来随着监管理念的提升和药物评价的发展ꎬ对于胃肠道局部作用药物ꎬ可根据产品特点㊁作用机制㊁体内外相关性等以体外方法来评价ＢＥ[６]ꎮ国家卫生健康委联合国家药监局和国家知识产权局等部门制定了两批鼓励仿制药品目录清单ꎬ２０１９年发布的第一批目录中包括格拉替雷㊁盐酸考来维仑复杂仿制药ꎬ但截至目前尚无批准ꎮ表１汇总了部分复杂仿制药中美获批情况对比ꎬ可以看出我国此类药品的获批情况与美国有一定的差距ꎬ上市时间较早的硫糖铝则出现了过度仿制的情况[７]ꎮ表１㊀中美部分复杂仿制药获批情况对比剂型ＲＬＤ持有人及首次获批时间美国批准的仿制药数量中国批准的仿制药数量中国在审的仿制药数量硫糖铝咀嚼片㊁片剂㊁口服混悬剂ＡＢＢＶＩＥＩＮＣꎻ１９８２年７７２(过度仿制)２盐酸考来维仑片剂㊁口服混悬剂ＣＯＳＥＴＴＥＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＩＮＣꎻ２０００年１３０２碳酸司维拉姆片剂㊁口服混悬剂混悬剂:ＧＥＮＺＹＭＥＣＯＲＰ片剂:ＳＡＮＯＦＩＧＥＮＺＹＭＥꎻ２００７年１５４１４环硅酸锆钠口服混悬剂ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＬＰꎻ２０１８年０００醋酸格拉替雷皮下注射液ＴＥＶＡＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＵＳＡꎻ２００２年４０２(进口仿制)氯替泼诺混悬滴眼液ＢＡＵＳＣＨＡＮＤＬＯＭＢＩＮＣꎻＡＬＣＯＮＬＡＢ￣ＯＲＡＴＯＲＩＥＳＩＮＣꎻ１９９８年３０２㊀注:以上数据来源于国家药品监督管理局药品审评中心官方网站ꎬ查询日期截至２０２３年６月２０日ꎮ㊀㊀本文主要以胃肠道局部作用的具有复杂活性成分的仿制药为例ꎬ汇总了近年美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)发布的具体产品指南ꎬ以期为该类药物的研发和等效性评价提供参考ꎮ１㊀硫糖铝硫糖铝为抗酸药(结构示意图见图１)ꎬ用于治疗胃㊁十二指肠溃疡及胃炎ꎮ在酸性环境下ꎬ解离出硫酸蔗糖复合离子ꎬ复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体ꎬ能与溃疡面带正电荷的蛋白质渗出物相结合ꎬ形成一层保护膜覆盖于溃疡面ꎬ促进溃疡愈合ꎮ还具有吸附胃蛋白酶和胆汁酸的作用ꎮＦＤＡ硫糖铝口服混悬剂生物等效性研究指南首次发布于２０１４年ꎬ目前现行有效的版本为２０２３年２月发布[８]ꎮ推荐的研究内容包括１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ１项理化特性对比研究和４项生物学测定研究ꎮ受试制剂和ＲＬＤ的Ｑ１和Ｑ２应相同(具有相同的非活性成分ꎬ且用量差异在ʃ５％以内)ꎬＢＥ应建立在ＡＰＩ相同性评估基础上ꎬ并且受试制剂和ＲＬＤ体外研究具有可比性ꎮ１.１㊀ＡＰＩ相同性研究㊀硫糖铝结构式和分子式如图１所示ꎮ仿制药申请人应该对受试制剂的ＡＰＩ进行表征ꎬ并且要证明其组成和分子式与ＲＬＤ标签中的结构信息是一致的ꎮ结构表征至少采用３批受试制剂ꎬ推荐的结构表征包括但不限于:①ＡＰＩ的组成:辛硫酸蔗糖和铝的含量ꎻ②元素分析测定Ｃ㊁Ｈ㊁Ｓ㊁Ａｌ的数据ꎬ以及Ｃ/Ｓ比和Ｃ/Ａｌ比ꎻ③酸中和能力ꎻ④光谱学表征ꎬ例如傅立叶变换红外光谱(ＦＴ－ＩＲ)㊁紫外光谱(ＵＶ)㊁固态２７Ａｌ核磁共振㊁差式扫描量热法(ＤＳＣ)㊁热重量分析法(ＴＧＡ)㊁粉末Ｘ射线衍射法(ＰＸＲＤ)ꎮＡｌ８(ＯＨ)１６(Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３５Ｓ８)[Ａｌ(ＯＨ)３]ｘ[Ｈ２Ｏ]ｙ㊀ｘ＝８ｔｏ１０ꎬｙ＝２２ｔｏ３１图１㊀硫糖铝结构示意图１.２㊀受试制剂和ＲＬＤ的理化特性对比㊀理化特性对比包括以下内容:ｐＨꎬ比重ꎬ未处理制剂的黏度分布ꎬ表观黏度随酸度的变化情况ꎬ再分散性(再分散的时间㊁沉降时间和体积)ꎬ酸中和能力ꎬ铝在ｐＨ１.２介质中的释放情况ꎮ１.３㊀受试制剂和ＲＬＤ的生物学测定㊀在进行生物学测定之前受试制剂和ＲＬＤ均用酸预处理ꎬ如果可能ꎬ在与体内生理条件相关的条件下进行试验ꎮ应提供生物学测定的方法开发和方法学验证资料ꎮ１.３.１㊀体外胆盐平衡结合研究㊀该项研究是评估生物等效性的关键性研究ꎮ应在至少８种不同浓度的胆盐中进行孵育ꎬ浓度应分布合理直到达到最大结合ꎮ每项结合研究应至少重复１２次ꎮ此外ꎬ研究数据应该表明选择的孵育时间长度可以产生最大的结合ꎮ生物等效性评价指标为Ｌａｎｇｍｕｉｒ结合常数ｋ２的９０％置信区间ꎮ１.３.２㊀体外胆盐动力学结合研究㊀该项研究用以支持关键性的平衡结合研究ꎮ应在２种不同浓度的胆盐溶液中孵育至少８个不同的时间长度ꎬ时间长度应分布合理直到达到最大结合ꎮ每项结合研究应至少重复１２次ꎮ生物等效性评价指标是受试制剂和ＲＬＤ硫糖铝与胆盐结合率的比较ꎮ１.３.３㊀体外人血白蛋白(ＨＳＡ)或牛血清白蛋白(ＢＳＡ)平衡结合研究㊀该项研究试验设计和数据分析可参考体外胆盐平衡研究ꎮ１.３.４㊀体外酶(胃蛋白酶)活性研究㊀该项研究应采用至少５种不同浓度的受试制剂和ＲＬＤ进行ꎮ生物等效性评价指标是受试制剂和ＲＬＤ关于胃蛋白酶活性降低百分比的比较ꎮ１.４㊀讨论㊀表２为ＦＤＡ对硫糖铝产品指南的修订情况ꎬ可以看出近年来ＦＤＡ对该药的ＢＥ评价观念逐渐转变ꎬ由体外评价方法替代以临床终点为指标的评价方法ꎬ更加体现科学性ꎬ同时也降低了仿制药企业的研发成本和时间成本ꎮ根据硫糖铝作用机制ꎬ设计４种体外研究方法ꎬ随着监管能力的提升ꎬ对体外ＢＥ研究的要求也越来越趋于完善ꎮ表２㊀ＦＤＡ硫糖铝产品指南修订情况剂型发布/修订时间推荐的等效性研究内容片剂２０１４年首次发布１项以临床终点为指标的ＢＥ研究２０１５年撤销/２０１９年修订１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ１项理化特性对比研究ꎬ４项体外生物学测定研究２０２３年修订/现行版本１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ１项理化特性对比研究(增加了崩解时限要求)ꎬ４项体外生物学测定研究(细化了结合试验浓度㊁时间㊁重复次数等要求)口服混悬剂２０１４年首次发布１项以临床终点为指标的ＢＥ研究２０１５年撤销/２０１７年修订１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ１项理化特性对比研究ꎬ４项体外生物学测定研究２０２３年修订/现行版本１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ１项理化特性对比研究ꎬ４项体外生物学测定研究(细化了结合试验浓度㊁时间㊁重复次数等要求)２㊀碳酸司维拉姆碳酸司维拉姆(结构示意图见图２)是丙烯胺化合物的交联聚合体ꎬ用于治疗控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高磷血症ꎮ口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶ꎬ胺根以质子化的形式存在ꎬ通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用结合消化道中的磷酸根ꎬ降低血清中的磷酸根浓度ꎬ被聚合物结合的磷酸盐不能吸收入体内ꎬ以粪便方式排出[９]ꎮＦＤＡ碳酸司维拉姆片生物等效性研究指南首次发布于２００８年ꎬ目前现行有效的版本为２０１５年９月发布[１０]ꎮ推荐的研究内容包括１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ２项体外研究ꎮ２.１㊀ＡＰＩ相同性研究㊀碳酸司维拉姆结构如图２所示ꎮＡＰＩ相同性研究通过合成路线以及理化性质对比研究建立ꎮＦＤＡ鼓励申请人采用与参比ＡＰＩ相同的合成路线ꎬ即聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙烷交联来生产碳酸司维拉姆ꎬ如果采用不同的合成路线ꎬ则需要联系仿制药办公室取得同意ꎬ并且可能需要指南以外的特性研究来证明ＡＰＩ的相同性ꎮ申请人应该向监管机构提供生产工艺和工艺过程控制信息ꎮ应将至少３批仿制ＡＰＩ与至少３批从ＲＬＤ中提取的ＡＰＩ进行背对背比较研究ꎬ用以评价ＡＰＩ的相同性和生产工艺的稳定性ꎮＲＬＤ中ＡＰＩ的提取方法应该在申报资料中递交ꎮ推荐的理化性质对比研究内容包括:①交联度(即交联氨基与总氨基的比例):建议采用Ｃ１３固态核磁共振光谱(１３ＣＳＳ￣ＮＭＲ)ꎬ通过定量峰面积分析ＡＰＩ的交联度ꎻ②质子化程度(碳酸盐含量):建议采用ＴＧＡꎻ③总可滴定胺:建议采用滴定法ꎻ④粒径分布ꎻ⑤元素分析:结果应该包括Ｃ㊁Ｈ㊁Ｎ元素ꎻ⑥溶胀指数ꎻ⑦鼓励申请人进行更多的理化性质表征研究ꎬ包括但不限于ＦＴ－ＩＲ㊁拉曼光谱㊁ＰＸＲＤ和ＤＳＣ等ꎮ２.２㊀体外研究２.２.１㊀体外平衡结合研究㊀该项研究是评估生物等效性的关键性研究ꎮ应将受试制剂和ＲＬＤ整片样品ꎬ在ｐＨ４和ｐＨ７条件下采用酸预处理或不处理的方式ꎬ于至少８种不同浓度的磷酸盐溶液中进行孵育ꎬ每种磷酸盐溶液中应包含８０ｍｍｏｌ Ｌ－１的氯化钠和１００ｍｍｏｌ Ｌ－１的ＮꎬＮ－双(羟乙基)－２－氨基乙磺酸(ＢＥＳ)ꎮ磷酸盐浓度应分布合理直到达到最大结合ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ此外应提供数据ꎬ表明选择的孵育时间长度可使磷酸盐产生最大结合ꎮ２.２.２㊀体外动力学结合研究㊀该项研究用以支持关键性的平衡结合研究ꎮ应将受试制剂和ＲＬＤ整㊀ａꎬｂ－伯胺基团数㊀ａ＋ｂ＝９ꎻｃ－交联基团数㊀ｃ＝１ꎻｍ－很大的数目ꎬ以表示延伸的聚合物网状结构ꎮ图２㊀碳酸司维拉姆结构示意图片样品ꎬ在ｐＨ４和ｐＨ７条件下采用酸预处理或不处理的方式ꎬ于２种不同浓度的磷酸盐溶液中孵育至少８个不同的时间长度ꎮ磷酸盐的浓度应选择相应平衡结合研究中的最高和最低浓度ꎮ时间长度应分布合理直到达到最大结合ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ２.２.３㊀数据分析㊀检测滤液中未结合的磷酸盐ꎬ间接计算出与碳酸司维拉姆结合的磷酸盐量ꎮ在体外平衡结合研究中ꎬ计算Ｌａｎｇｍｕｉｒ结合常数ｋ１和ｋ２ꎬ受试制剂与ＲＬＤｋ１比值㊁ｋ２的９０％置信区间ꎮ体外动力学结合研究中ꎬ比较不同时间受试制剂与ＲＬＤ的磷酸盐结合率ꎬ但可不计算９０％置信区间ꎮ生物等效性的评价指标为平衡结合研究中ｋ２的９０％置信区间应在８０％~１２０％范围内ꎮ２.３㊀讨论㊀仿制药与ＲＬＤ具有相同的活性成分是研发的第一步ꎬ也是能够发挥相同治疗作用的重要前提ꎮ碳酸司维拉姆是高度交联的聚合物ꎬ不是单一分子ꎬ证明仿制药与ＲＬＤＡＰＩ的相同性较为复杂ꎬ不仅需要进行ＡＰＩ理化特性对比ꎬ更需要从合成路线㊁工艺控制等方面入手ꎬ利用质量源于设计的理念使ＡＰＩ的质量从源头得到保证ꎮ体外研究方面ꎬ根据随餐服用的特点ꎬ建议在ｐＨ４和ｐＨ７条件下进行磷结合试验ꎬ能够反映体内生理条件ꎮ对于选用的磷酸盐浓度ꎬ孵育时间长度等应进行合理优化ꎬ提供确定依据ꎮ采用的检测方法应具有较高的专属性和灵敏度ꎬ并开展完整的方法学验证[１１]ꎮ３㊀盐酸考来维仑盐酸考来维仑(结构示意图见图３)是一种胆汁酸螯合剂ꎬ用于治疗原发性高脂血症ꎮ非吸收性的聚合物盐酸考来维仑在肠道中能与胆汁酸结合ꎬ阻滞胆汁酸的重吸收ꎬ从而加速肝内胆固醇经７－α－羟化酶向胆汁酸的转化ꎮ肝细胞对胆固醇的需求增加ꎬ使胆固醇生物合成酶羟甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶(ＨＭＧ－ＣｏＡ)的转录和活性增加ꎬ肝脏低密度脂蛋白受体数量增加ꎮ这些代偿作用导致血液中的低密度脂蛋白胆固醇(ＬＤＬ－Ｃ)清除率增加ꎬ从而降低血清ＬＤＬ－Ｃ水平[１２]ꎮＦＤＡ盐酸考来维仑口服混悬剂生物等效性研究指南首次发布于２０１０年ꎬ目前现行有效的版本为２０２１年９月发布[１３]ꎮ推荐的研究内容包括１项ＡＰＩ相同性研究ꎬ４项体外研究ꎮ３.１㊀ＡＰＩ相同性研究㊀盐酸考来维仑结构如图３所示ꎮＡＰＩ相同性研究可以通过基本反应方案的相同性㊁化学结构和组成的相同性㊁理化性质相同性３方面进行确证ꎮ应将至少３批仿制ＡＰＩ与至少３批从ＲＬＤ中提取的ＡＰＩ进行背对背比较研究ꎬ用以评价ＡＰＩ的相同性和生产工艺的稳定性ꎮＲＬＤ中ＡＰＩ的提取方法应该在申报资料中递交ꎮ㊀ａ＋ａᶄ＝２ꎻｂ＝１ꎻｃ＋ｃᶄ＝７ꎻｄ＋ｄᶄ＝６ꎻｍ＝聚合物网状结构的数量ꎻ基本聚合物单元的分子式为(Ｃ３Ｈ８ＮＣｌ)２(Ｃ９Ｈ２０Ｎ２ＯＣｌ２)１(Ｃ１３Ｈ２８ＮＣｌ)７(Ｃ１２Ｈ２８Ｎ２Ｃｌ２)６图３㊀盐酸考来维仑结构示意图３.１.１㊀基本反应方案相同性研究㊀ＦＤＡ建议仿制药申请人根据ＲＬＤ标签信息ꎬ采用聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙烷交联ꎬ与１－溴癸烷和(６－溴己基)－三甲基溴化铵烷基化的工艺生产盐酸考来维仑ꎮ如果采用替代合成工艺ꎬ应该联系ＦＤＡ取得同意ꎬ并且可能需要指南以外的表征来证明ＡＰＩ的相同性ꎮ３.１.２㊀化学结构和组成相同性研究㊀仿制药申请人应定义ＡＰＩ的结构ꎬ如ａ＋ａᶄꎬｂꎬｃ＋ｃᶄꎬｄ＋ｄᶄ的数值等ꎬ受试ＡＰＩ和参比ＡＰＩ应具有相同的化学结构和组成ꎮ仅从理化性质表征可能不足以确证ＡＰＩ的化学组成ꎬ因此建议仿制药申请人对交联中间体进行表征ꎬ推荐的研究包括１３ＣＳＳＮＭＲ和玻璃化转变温度(Ｔｇ)ꎬ具体可参照司维拉姆产品指南ꎻ此外ꎬ应对烷基化试剂随反应进行的消耗程度进行研究ꎮ３.１.３㊀理化性质相同性研究㊀ＡＰＩ理化性质相同性研究包括以下内容:①１３ＣＳＳＮＭＲꎻ②元素分析测定Ｃ㊁Ｈ㊁Ｎ㊁Ｃｌ和Ｂｒ含量ꎻ③滴定法测定氯含量ꎬ确定质子化程度ꎻ④滴定法测定总可滴定胺ꎻ⑤滴定法测定溴含量ꎻ⑥粒径分布ꎻ⑦溶胀指数ꎻ⑧ＦＴ－ＩＲ和拉曼光谱ꎻ⑨ＤＳＣ法测定玻璃化转变温度ꎻ⑩ＴＧＡꎮ３.２㊀体外研究３.２.１㊀体外平衡结合研究㊀该项研究是评估生物等效性的关键性研究ꎮ应将受试制剂和ＲＬＤ在ｐＨ６.８条件下采用酸预处理或不处理的方式ꎬ于至少８种不同浓度的总胆盐溶液中进行孵育ꎬ孵育介质总胆盐中应含有甘氨胆酸(ＧＣＡ)㊁甘氨鹅去氧胆酸(ＧＣＤＡ)和牛磺脱氧胆酸(ＴＤＣＡ)ꎮ总胆盐浓度应分布合理直到达到最大结合ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ此外应提供数据表明选择的孵育时间长度可使总胆盐产生最大结合ꎮ３.２.２㊀体外动力学结合研究㊀该项研究用以支持关键性的平衡结合研究ꎮ应将不经酸预处理的受试制剂和ＲＬＤꎬ于２种不同浓度(０.３ｍｍｏｌ Ｌ－１和３.０ｍｍｏｌ Ｌ－１)的总胆盐溶液中孵育至少８个不同的时间长度ꎮ时间长度应分布合理直到达到最大结合ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ３.２.３㊀水和饮料条件下的体外平衡结合研究㊀在３７ħ条件下将样品采用水㊁３种无糖软饮㊁３种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)处理后ꎬ离心弃去上清液ꎬ然后对样品酸预处理或不处理ꎬ进行平衡结合研究ꎬ试验设计与 ３.２.１ 项下一致ꎮ３.２.４㊀水和饮料条件下的体外动力学结合研究㊀在３７ħ条件下将样品采用水㊁３种无糖软饮㊁３种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)处理后ꎬ离心弃去上清液ꎬ进行动力学结合研究ꎬ试验设计与 ３.２.２ 项下一致ꎮ３.２.５㊀数据分析㊀检测滤液中未结合的胆盐ꎬ间接计算出与盐酸考来维仑结合的胆盐量ꎮ体外平衡结合研究及体外动力学结合研究需要进行数据分析的内容ꎬ以及生物等效性评价指标与碳酸司维拉姆相同(见 ２.２.３ 项下)ꎮ３.３㊀讨论㊀ＦＤＡ盐酸考来维仑产品指南在２０１６年以后增加了ＡＰＩ相同性研究要求ꎬ此前仅有体外结合研究要求ꎮ与碳酸司维拉姆类似ꎬ需要与从ＲＬＤ中提取出来的ＡＰＩ进行理化特性对比研究ꎬ除此之外还建议对交联中间体进行研究ꎬ从工艺过程控制方面对ＡＰＩ相同性研究提出了更高的要求ꎬ同时也更能保证物质基础的一致性ꎮ盐酸考来维仑混悬剂可以水㊁果汁或无糖软饮送服ꎬ因此体外研究较片剂增加了水㊁３种无糖软饮㊁３种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)前处理条件下的体外平衡结合研究和体外动力学研究ꎮ模拟临床应用条件ꎬ使得体外研究更加充分ꎮ４㊀环硅酸锆钠环硅酸锆钠(结构示意图见图４)用于治疗成人高钾血症ꎮ环硅酸锆钠是一种不可吸收的非聚合物无机粉末ꎬ具有均匀的微孔结构ꎬ优先捕获钾ꎬ置换出氢和钠ꎮ体外试验中ꎬ即便存在钙和镁等其他阳离子ꎬ环硅酸锆钠仍对钾离子具有高度选择性ꎮ环硅酸锆钠可在整个胃肠道中捕获钾离子ꎬ并降低胃肠腔中游离钾的浓度ꎬ从而降低血清钾浓度并促进粪便钾排泄以缓解高钾血症[１４]ꎮＦＤＡ环硅酸锆钠口服混悬剂生物等效性指南首次发布于２０２０年ꎬ目前现行有效的版本为２０２１年８月发布[１５]ꎮ推荐的研究内容包括一项ＡＰＩ相同性研究ꎬ两项体外研究ꎮ４.１㊀ＡＰＩ相同性研究㊀环硅酸锆钠的结构如图４所示ꎮＡＰＩ表征应包括范不限于化学组成㊁晶体结构㊁孔径㊁粒径分布㊁ＦＴ－ＩＲ㊁密度㊁ＴＧＡ㊁ＤＳＣ㊁钾交换能力ꎮ仿制药申请人应采用至少３批受试制剂与３批对照药进行背对背比较研究ꎮ分子式:Ｎａ~１.５Ｈ~０.５ＺｒＳｉ３Ｏ９ ２－３Ｈ２Ｏ图４㊀环硅酸锆钠结构示意图４.２㊀体外研究４.２.１㊀体外平衡结合研究㊀该项研究是评估生物等效性的关键性研究ꎮ应将受试制剂和ＲＬＤ在ｐＨ１.２㊁ｐＨ４.５㊁ｐＨ６.８条件下ꎬ于至少８种不同浓度的钾盐溶液中进行孵育ꎮ每个研究中应选择合适的钾盐浓度ꎬ以描绘吸附曲线ꎬ包括最大结合(即达到吸附平台)ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ此外应提供数据表明选择的孵育时间长度能够满足吸附平衡条件ꎮ４.２.２㊀体外动力学结合研究㊀该项研究用以支持关键性的平衡结合研究ꎮ应将受试制剂和ＲＬＤ在ｐＨ１.２㊁ｐＨ４.５㊁ｐＨ６.８条件下ꎬ于至少３种浓度的钾盐溶液中孵育ꎬ包括平衡结合研究中的最高浓度㊁最低浓度㊁中间浓度(约５０％最高浓度)ꎬ每种条件下应该选择８个时间点直至２４ｈꎬ包括达到结合平衡的时间ꎬ以充分描绘结合率曲线ꎮ试验应该在３７ħ条件下进行ꎬ并持续轻微振摇ꎮ每一项结合试验应重复至少１２次ꎮ４.２.３㊀数据分析㊀检测滤液中未结合的钾盐ꎬ间接计算出与环硅酸锆钠结合的钾盐量ꎮ体外平衡结合研究及体外动力学结合研究需要进行数据分析的内容ꎬ以及生物等效性评价指标与碳酸司维拉姆相同(见 ２.２.３ 项下)ꎮ４.３㊀讨论㊀环硅酸锆钠通过与胃肠道中的钾结合而局部发挥其作用ꎬ不被全身吸收ꎬ从而使全身毒性的风险最小化或消除ꎮ采用离子阱技术ꎬ与现有高钾血症治疗方案相比ꎬ提高了捕获过量钾离子的能力㊁选择性和速度[１６]ꎮ具有较明显的临床优势ꎮ环硅酸锆钠口服混悬剂为２０１８年ＦＤＡ批准的新药ꎬ虽然上市时间较短ꎬ但推荐的体外ＢＥ研究方法已在多种药物指南中应用ꎬＦＤＡ对于此类研究的评价具有较为丰富的经验ꎮ由于数据保护问题ꎬ国内外尚无仿制药上市ꎮ５㊀总结不同于一般小分子化合物ꎬ复杂仿制药需要进行ＡＰＩ相同性研究ꎬ只有在满足ＡＰＩ一致的前提下进行的ＢＥ研究才有意义ꎮＦＤＡ硫糖铝产品指南在２０１９年修订时增加了ＡＰＩ相同性要求ꎬ盐酸考来维仑产品指南在２０１６年修订时增加了ＡＰＩ相同性要求ꎬ２０２２年发布了仿制药ＡＰＩ相同性评估指南ꎬＦＤＡ对ＡＰＩ相同性研究的要求越来越明确ꎮ国内在此类药品研发和评价时也应给予足够重视ꎮ不同复杂仿制药对于ＡＰＩ相同性评估的要求不同ꎬ根据复杂程度和结构特点等ꎬ可能需要从工艺路线和过程控制入手ꎬ并采用不同的结构确证分析手段与ＲＬＤ进行多批次对比研究ꎬ使ＡＰＩ的相同性得到保证ꎮ对于胃肠道局部作用的药物ꎬ例如表３列举的１１种药物ꎬ与磷酸盐㊁钾盐㊁胆盐等结合形成不溶性复合物随粪便排出以产生治疗效果ꎬ体外结合研究可以反映作用机制ꎬ已成为ＦＤＡ比较成熟的体外ＢＥ研究方法ꎮ本文提及的胃肠道局部作用制剂硫糖铝ꎬ国内仿制药批准时间均约在２００５年以前ꎬ推测未采用体外ＢＥ研究获得批准ꎮ２０２０年以后ꎬ国内已有采用体外ＢＥ试验获批的碳酸司维拉姆片ꎬ目前仍有多家仿制药在审ꎮ尽管如此ꎬ国内制药企业和监管机构对于此类体外ＢＥ研究和评价的经验仍有限ꎬ需要进行更深入的探讨ꎬ具体案例具体分析ꎬ科学地进行更多的探索和实践ꎮ表３㊀ＦＤＡ推荐采用体外结合研究的胃肠道局部作用药物[１７]类别药物名称胃肠道磷酸盐结合剂醋酸钙ꎬ碳酸镧ꎬ枸橼酸铁ꎬ氢氧化铁ꎬ碳酸司维拉姆ꎬ盐酸司维拉姆胃肠道胆盐结合剂考来烯胺ꎬ盐酸考来维仑ꎬ盐酸考来替泊胃肠道钾盐结合剂环硅酸锆钠胃肠道胆盐和蛋白结合剂硫糖铝㊀㊀复杂仿制药的研发面临较大的挑战ꎬ一方面由于仿制药企业缺乏相关经验ꎬ另一方面我国药品监管机构对复杂仿制药的研发缺少激励政策ꎬ且相关的技术要求和法规文件等发布滞后ꎬ使得国产复杂仿制药的可及性处于比较被动的状态ꎮ建议相关部门及时发布具有较大临床价值或专利即将到期等复杂仿制药清单ꎬ并制定和发布与之相应的特定产品指南ꎬ加强行业指导ꎬ体现科学监管理念ꎻ完善注册申请人与药品监管机构的沟通交流机制ꎮ另外ꎬ仿制药企业应结合市场需求制定合理的开发策略ꎬ及时跟进国内外监管机构发布的指南和法规文件ꎬ高质量研发ꎬ满足广大人民群众的用药需求ꎮ参考文献:[１]㊀国家药品监督管理局.国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(２０２０年第４４号)[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－０６－２９)[２０２３－０５－１９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｍｐａ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｙａｏｐｉｎ/ｙｐｇｇｔｇ/ｙｐｑｔｇｇ/２０２００６３０１８０３０１５２５.ｈｔｍｌ.(下转第７４４页)[２]李大林.重庆市ＲＣ区农村药品安全监管存在的问题及对策研究[Ｄ].重庆:重庆大学ꎬ２０２１.[３]施京京.落实 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[８]ＦＤＡ.ＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｏｎＳｕｃｒａｌｆａｔｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２３－０２－１６)[２０２３－０５－１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｐｓｇ/ＰＳＧ＿０１９１８３.ｐｄｆ.[９]司延斌ꎬ徐蓓.新型磷结合剂碳酸司维拉姆临床应用[Ｊ].药品评价ꎬ２０１３ꎬ１０(２４):３６－３８.[１０]ＦＤＡ.ＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｏｎＳｅｖｅｌａｍｅｒＣａｒｂｏｎａｔｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１５－０９－１８)[２０２３－０５－１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｐｓｇ/Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ％２０ｃａｒｂｏｎａｔｅ＿ｏｒａｌ％２０ｔａｂｌｅｔ＿０２２１２７＿ＲＶ０９－１５.ｐｄｆ.[１１]刘淑洁ꎬ张丹ꎬ马婧怡ꎬ等.碳酸司维拉姆片体外磷结合生物等效性研究技术要点[Ｊ].中国医药导刊ꎬ２０２１ꎬ２３(１１):８７７－８８０.[１２]ＦＤＡ.ＬａｂｅｌｓｆｏｒＮＤＡ０２２３６２[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－１０－２０) [２０２３－０５－１９].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｌａｂｅｌ/２０２１/０２２３６２ｓ０２９ꎬ０２１１７６ｓ０４９ｌｂｌ.ｐｄｆ.[１３]ＦＤＡ.ＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｏｎＣｏｌｅｓｅｖｅｌａｍＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－１１－８)[２０２３－０５－２０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃ￣ｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｐｓｇ/ＰＳＧ＿０２２３６２.ｐｄｆ. [１４]国家药品监督管理局药品审评中心.环硅酸锆钠散说明书[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０６－０７)[２０２３－０６－０１].ｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｍａｉｎ/ｘｘｇｋ/ｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｐａｇｅ?ａｃｃｅｐｔｉｄｈＣＯＤＥ＝ｂ８ａｃ１０ｅ８０１７６９６ａｆ８８３６６ｄ０２５４６３１９７ｅ.[１５]ＦＤＡ.ＤｒａｆｔＧｕｉｄａｎｃｅｏｎＳｏｄｉｕｍＺｉｒｃｏｎｉｕｍＣｙｃｌｏｓｉｌｉｃａｔｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０８－２０)[２０２３－０５－１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｐｓｇ/ＰＳＧ＿２０７０７８.ｐｄｆ.[１６]国家药品监督管理局药品审评中心.环硅酸锆钠散申请上市技术审评报告[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０６－０７)[２０２３－０６－０１].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｍａｉｎ/ｘｘｇｋ/ｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｐａｇｅ?ａｃｃｅｐｔｉｄＣＯＤＥ＝ｂ８ａｃ１０ｅ８０１７６９６ａｆ８８３６６ｄ０２５４６３１９７ｅ. [１７]ＦＤＡ.Ｐｒｏｄｕｃｔ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＧｕｉｄａｎｃｅｓｆｏｒＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇＤｅｖｅｌ￣ｏｐｍｅｎｔ[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３－０６－０７].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｓｃｒｉｐｔｓ/ｃｄｅｒ/ｐｓｇ/ｉｎｄｅｘ.ｃｆｍ.(收稿日期:２０２３－０７－０４)。
附件1贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述贝伐珠单抗是美国基因泰克公司原研、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。
贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌的治疗，商品名为AVASTIN TM[1]。
截至目前，AVASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。
AVASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，后增加非鳞NSCLC适应症。
截至目前，AVASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。
AVASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。
为更好推动生物类似药的开发，在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点，1撰写了本技术指导原则，将以审评视角，讨论贝伐珠单抗生物类似药的临床研究方案设计及审评考虑，以期规范和促进我国贝伐珠单抗生物类似药的研发。
二、贝伐珠单抗生物类似药临床研究策略生物类似药研发总体思路是以比对试验为基础，证明其与安维汀的相似性。
哌柏西利胶囊的人体生物等效性研究王彦超＊，王倩，董继宁，郝颖翠，刘秀娟，龙春梅，赵可新 #（河北中石油中心医院药物Ⅰ期临床试验研究室，河北廊坊 065000）中图分类号 R969.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）12-1498-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.17摘要目的评价健康受试者空腹或餐后单次口服2种哌柏西利制剂的生物等效性。
方法分别纳入24例（空腹试验）和20例（餐后试验）健康受试者，均分为2组。
采用单中心、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列、交叉试验设计，两组受试者分别空腹或餐后口服受试制剂（国产哌柏西利胶囊）或参比制剂（原研哌柏西利胶囊），清洗期为14 d。
分别于用药前后不同时间点采集血样，经前处理后，以哌柏西利-d8为内标，采用高效液相色谱-串联质谱法测定其体内哌柏西利的质量浓度，采用SAS V9.4软件计算药动学参数并进行生物等效性评价。
结果在空腹状态下，受试制剂和参比制剂的c max分别为（71.4±18.1）、（73.8±19.0）ng/mL，AUC0－t分别为（1754±412）、（1793±448）h·ng/mL，AUC0－∞分别为（1851±456）、（1887±478）h·ng/mL；在餐后状态下，受试制剂和参比制剂的c max分别为（78.4±18.3）、（81.9±21.7）ng/mL，AUC0－t分别为（1905±375）、（1932±318）h·ng/mL，AUC0－∞分别为（2027±411）、（2050±342）h·ng/mL；两项试验上述参数几何均值比的90%置信区间均在可接受范围（80.00%～125.00%）内。
空腹、餐后状态下，分别有9、8例受试者发生20、16次不良事件，但均未见严重不良事件发生。
