生物等效性试验设计

EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。

美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。

中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。

欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。

2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。

该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。

FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。

2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。

2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。

该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。

相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。

本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。

1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。

化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种）批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种）注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。

研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称：地址：主要研究者：联系人：联系电话/ E-mail：检测单位名称：地址：实验室负责人：联系人：联系电话/ E-mail：药品注册申请单位：地址：项目负责人：联系人：联系电话/传真：原始资料保存处：CRO:统计分析单位：保密声明本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。

本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。

研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。

本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。

另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。

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若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。

注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。

本研究方案版本信息及修订记录注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。

申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明：我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。

我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。

仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。

但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。

3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。

4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。

5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。

以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。

1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。

1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。

1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

高变异药物生物等效性试验方案设计的探讨摘要：目前，在我国高变异药物（HVD）的生物等效性(BE)研究工作是现阶段进行仿制药质量和疗效一致性评价工作中的难点。

高变异药物以为个体内的变异很大，同时等效风险很高，给研究工作的开展加大了难度。

本文将针对高变异药物生物等效性试验方案进行分析和研究，提出研究工作的规范化和科学性，给我国研究高变异药物奠定基础。

关键词：高变异药物；试验设计；样本量计算引言高变异药物的生物等效性评价不仅试验周期长，同时样本量很大，容易造成高风险。

另外，试验设计以及统计方法也很多，为此，高变异药物的生物等效性评价的研究工作备受医药工作人员的关注，也是药品审评工作的难点。

对于仿制药一致性的评价方法，其中生物等效性评价是其中一种最有效地评价方法。

在临床中，要想合理地进行试验设计以及统一方法开展临床的有效评价，是目前医药领域中最需要重点关注的方向。

现阶段，在HVD的BE试验设计过程中，将样本量扩大，同时让试验的周期也增加，才能获得统计学的效能，当然不能降低试验失败的风险，也会在临床中无法进行匹配，严重会造成大量的浪费。

为此，对于HVD的BE评价，就是目前医药工作者以及医药企业最需要解决的问题。

1造成药物高变异的因素第一，化合物的自身，也就是原材料的药动学性质，这项性质关系着药物的变异程度的高低。

很多药物在生物药剂学分类系统中，主要是分为Ⅱ，Ⅳ类药物，其原料药自身存在水溶性很低，对酸很不稳定，同时生物利用度很低等问题，为此，进行这种类型的仿制药生物等效性试验过程中，需要将该药物是否存在高变异药物进行分析。

第二，和制剂因素有着直接的联系。

药物变异性和制剂两者之间的关系需要进行研究。

其中主要研究原料药的表面积，颗粒度，是否对人体吸收好；另外，对于外观，生物有效性以及稳定性等方面需要进行研究。

与此同时，还有辅料的种类，用量；工艺上，不同的环境、温度，包装以及贮存方法都会影响到药品的质量和疗效。

为此，对于原料药的工艺和处方都要进行严格地把控，要确保受试制剂与参比制剂在质量上都是一致的。

生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。

日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》日本仿制药生物等效性试验指导原则（Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan 2024）是日本药物和医疗器械局（PMDA）于2024年发布的文件，用于指导仿制药生物等效性试验的设计和进行。

本文将对该指导原则进行详细介绍。

该指导原则的目的是为了确保仿制药的质量、安全性和疗效与原始药物相似。

通过进行生物等效性试验，可以评估仿制药与原始药物在体内的药物浓度之间的相似程度，以确定两者的等效性。

这样一来，患者在使用仿制药时就能够获得相同的疗效，并且不会出现因药物替代而引发的风险。

根据指导原则，生物等效性试验可以采用交叉设计或平行设计。

在交叉设计中，受试者在不同时段内分别接受原始药物和仿制药的治疗，以便比较两者的药物浓度曲线。

而在平行设计中，受试者被分为两组，一组接受原始药物治疗，另一组接受仿制药治疗，然后比较两组之间的药物浓度。

值得注意的是，这一指导原则要求生物等效性试验的设计需要满足一定的统计学要求。

试验需要进行样本量计算，以确保可以获得具有统计学意义的结果。

此外，试验还应能够检测到与药物浓度相关的不良事件和药物相互作用。

此外，指导原则还对生物等效性试验的实施提出了一些具体要求。

例如，试验中应选择适当的受试者人群，他们应具备与使用仿制药和原始药物的真实患者相似的特征。

试验期间需要监测受试者的生理参数、药物浓度以及可能的不良事件，以确保试验的安全性和可靠性。

最后，指导原则还针对生物等效性试验结果的数据分析和报告提出了一些要求。

试验人员需要对试验所得数据进行适当的统计分析，以确定两种药物是否具有生物等效性。

同时，指导原则还要求试验结果的报告应包括试验设计、方法、数据和结论等方面的详细信息。

总之，日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》为仿制药生物等效性试验的设计和实施提供了明确的指导。

生物等效性试验方案1. 导言生物等效性试验是用来评估两个或多个给药产品之间是否具有相当生物利用度的试验。

生物等效性试验方案的设计和执行对于确定药物的安全性和有效性至关重要。

本文将介绍一个标准的生物等效性试验方案，以确保试验的准确性和可靠性。

2. 目的本生物等效性试验旨在比较待测药物与已批准产品之间的生物利用度，以确定它们的等效性。

生物利用度是指药物在体内进入循环系统的程度和速度，通常通过测量血浆中药物浓度来评估。

3. 试验设计试验设计应综合考虑以下因素：3.1. 受试者选择受试者的选择应符合以下标准：•年龄在18-55岁之间，健康人群•不寻常体重变化或药物过敏史•没有严重的肝脏、肾脏或心血管疾病•没有正在使用其他药物或饮食补充剂3.2. 样本量计算样本量计算可以基于药动学参数的方差和设定的显著性水平来进行。

确保样本量足够以获得可靠的结果。

3.3. 试验组设计试验组的设计有两种常见的方式：平行设计和交叉设计。

•平行设计：将受试者随机分为两组，一组接受待测药物，另一组接受已批准产品。

•交叉设计：每个受试者接受待测药物和已批准产品，顺序随机分配。

3.4. 试验过程试验过程应包括以下步骤：1.受试者空腹条件下口服给药。

2.在给定的时间点采集血液样本，并测定药物的浓度。

3.记录受试者的生理指标，如心率、血压等。

4.对药物的药代动力学参数进行分析。

3.5. 数据分析数据分析应基于药代动力学参数进行，如药物的最大浓度(Cmax)、面积下曲线(AUC)等。

通过比较待测药物组和已批准产品组的参数，确定它们之间的等效性。

4. 质量控制为确保试验的准确性和可靠性，应实施以下质量控制措施：•试剂的质量控制：使用合格的试剂，并检查其准确性和稳定性。

•分析方法的验证：验证测量药物浓度的方法的准确性和精确性。

•校准和内部质量控制：每个实验室应定期进行仪器校准和内部质量控制，以确保测量结果的准确性。

5. 结论生物等效性试验方案对于评估药物的生物利用度和确定不同产品之间的等效性至关重要。

生物等效性试验设计
首先，样本大小的确定是生物等效性试验设计的重要环节。

样本大小
取决于统计学原理和研究目的。

为了保证试验结果的可靠性，样本大小应
尽可能大，以提高试验的统计功效。

同时，还需要根据试验药物的性质来
确定合适的样本大小，比如对于具有较高变异性的药物，样本大小应更大。

其次，随机化是生物等效性试验设计的核心内容之一、随机化是为了
消除可能的偏倚和混杂因素，确保研究结果的可靠性。

随机化的方法有多种，如简单随机化、分层随机化等。

在生物等效性试验中，通常采用随机
化的方法将受试者分为两组，分别接受不同药物的治疗，以比较其生物等
效性。

此外，试验的测量指标和评价指标也是生物等效性试验设计需要考虑
的因素。

测量指标是评估药物生物等效性的基础，通常包括药物在体内的
浓度、药物的代谢率等。

评价指标则是根据测量指标来评估药物的相似性，常用的评价指标包括AUC（曲线下面积）和Cmax（最大浓度）等。

最后，为了确保试验结果的准确性，生物等效性试验设计还需要考虑
许多其他因素，如试验的时间安排、试验的双盲性等。

试验的时间安排应
合理，以保证试验结果的可靠性和可重复性；试验的双盲性是为了避免试
验人员和受试者的主观偏见。

综上所述，生物等效性试验设计需要考虑多种因素，包括样本大小的
确定、随机化、测量指标和评价指标选择等。

合理的试验设计可以提高试
验结果的可靠性和有效性，为药物开发提供有力的依据。

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。

但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1.药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2.人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。

3.药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。

4.临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。

5.体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。

1.2同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。

1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。

1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2.2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

受试2wk前未用其他药物。

药物制剂中的生物等效性评价研究药物制剂的研发与评价一直是药学领域的重要研究方向之一。

在药物研究与开发过程中，生物等效性评价是评价不同制剂之间疗效和安全性的重要方法。

本文将重点探讨药物制剂中的生物等效性评价研究，包括其定义、评价方法、实施步骤以及存在的问题和挑战。

一、生物等效性评价的定义生物等效性评价是指比较两种药物制剂在给药后，其在生物效应上的相似程度。

它主要关注的是药物在体内的释放速度和药物在目标器官的吸收程度，因此是评价药物在体内的药代动力学过程的一种方法。

二、生物等效性评价的方法1.体内动力学方法体内动力学方法是比较药物在体内的药代动力学过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。

这些过程可以通过血药浓度-时间曲线、尿药浓度-时间曲线等来评价。

2.生物等效性试验生物等效性试验是通过比较两种药物制剂在给药后的药效差异来评价生物等效性。

常见的生物等效性试验包括交叉设计试验、平行设计试验等。

三、生物等效性评价的实施步骤1.制定研究计划在进行生物等效性评价研究之前，需要制定详细的研究计划。

包括确定研究目的、选择研究对象、确定实验设计等。

2.实施生物等效性试验按照研究计划，进行生物等效性试验。

试验过程中需要准确控制试验条件，包括药物给药方式、用药剂量等。

3.数据分析与结果解读对试验数据进行统计分析，并结合实验目的和研究背景进行结果解读。

常用的数据分析方法包括方差分析、t检验等。

四、生物等效性评价研究的问题与挑战1.试验设计的制定生物等效性评价研究中，试验设计的制定是关键环节之一。

合理的试验设计可以减少实验误差，得到可靠的研究结果。

2.不确定性因素的考虑药物制剂中存在许多不确定性因素，如溶解度、稳定性等。

这些因素可能影响药物在体内的生物利用度，从而影响生物等效性评价的结果。

3.伦理和法律问题生物等效性评价研究中，需要严格遵守伦理规范和法律法规。

尤其是对人体试验的研究，需要得到伦理委员会的批准，并保证受试者的权益和安全。