药理学抗菌药物105页PPT

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【抗菌特点】
氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的抗生素 抗菌作用﹤庆大霉素 优点：对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶 稳定 常用于对其它氨基糖苷类耐药菌感染 首选
Contents
01
CONSECTETUR ADIPISICING ELIT
02
CONSECTETUR ADIPISICING ELIT
01
抗菌作用及机制
抗菌机制：
抑制细菌蛋白质合成 • 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 • 肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质 • 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环
干扰细菌胞浆膜通透性 破坏细菌体屏障保护作用 离子吸附作用 插入异常膜蛋白
02
细菌耐药性
1
产生钝化酶
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物； 4. 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏； 5. 使用方便、价格低廉。
合理使用抗菌药物的基本原则
1、明确应用抗菌药物指征 2、根据抗菌药物特点及其体内过程特点选药 3、根据患者的机体状态及肝肾功能选药 4、制定适宜的抗菌药物治疗方案 5、控制抗菌药物的联合应用 6、严格控制抗菌药物的预防性应用和局部应用
氯霉素类
通过与50S核糖体亚基结合，抑制
大环内酯类 蛋白质合成
—— 抑制核酸代谢 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平
抑制依赖DNA的RNA聚合酶→转录受阻 →mRNA↓
—— 影响叶酸代谢 ——
蝶啶 二氢蝶酸合成酶
+
二氢叶酸
对氨基苯甲酸
↑
(PABA)
磺胺类药物
二氢叶酸还原酶
↑
甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
核酸合成
前体
四 氢 叶 酸 （ 辅 酶 ）
一 碳 基 团 转 移 酶
叶酸合成
核糖体
第三节 耐药性及其产生机制
第三节 耐药性及其产生机制
耐药性分为：天然耐药性和获得耐药性
获得耐药性：细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏 感性较低或不敏感，致使药物疗效降低或无效。
第一节 抗菌药物的基本概念
抗菌药物：由生物包括微生物、植物和动物在内，在 其生命活动过程中所产生的，能在低浓度下有选择地 抑制或影响它种生物功能的有机物质（抗生素）及由 人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。 抗菌药物包括：人工合成抗菌药和抗生素。 化学治疗：用化学药物抑制或杀灭机体内病原微生物、 寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的 疾病。

临床药理
药物代谢动力学 药物效应动力学 药动学、药效学与疗效的关系
药物代谢动力学Pharmacokinetic PK-概念
PK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug），任何药物在人体内的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination)的过程(ADME)以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。（简称“药动学”） 决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。
结合PK/PD合理使用抗生素
时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 代表药物：β-内酰胺类，红霉素、克拉霉素、克林霉素 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少 代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮
习 题
测定某抗生素对10株大肠埃希菌的MIC如下，MIC50和MIC90分别是？ 菌株号 MIC 菌株1 1 （ug/ml） 菌株2 1 （ug/ml） 菌株3 2 （ug/ml） 菌株4 1 （ug/ml） 菌株5 4 （ug/ml） 菌株6 1 （ug/ml） 菌株7 0.5（ug/ml） 菌株8 1 （ug/ml） 菌株9 1 （ug/ml） 菌株10 1 （ug/ml）
答案：MIC50 1 ug/ml MIC90 2 ug/ml
Thanks for your attention!
抑菌浓度
MIC 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基内细菌生长的最低抗菌浓度。 MIC50 指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC90 指抑制某种细菌90%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。

--
泵出菌体外
25
细菌耐药的主要机制
--
26
耐药基因的转移及多重耐药
超级细菌
--
27
第四节 抗菌药物合理应用原则
尽早确定病原菌，明确诊断：临床诊断、病原诊断 按适应症选药：根据抗菌谱、抗菌活性和不良反应 抗菌药的预防应用---控制预防用药 抗菌药的联合应用---合理联合用药 防止抗菌药的不合理使用：病毒感染 患者的其他因素与抗菌药的应用---根据肝肾功能、
杀菌药：不仅能抑制细菌生长繁殖且有杀灭作用的药物。
最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration， MBC): 能杀灭培养基内病原菌的最低药物浓度。
--
7
常用术语
化疗指数(chemotherapeutic index, CI):是衡量化疗 药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般 可用动物实验的 LD50/ ED50或 LD5/ ED95的比值 表示。
分类：固有耐药 青霉素对G－肠道杆菌无效
获得耐药 金葡菌对青霉素耐药
固有耐药是代代相传的,染色体介导的天然耐药性。
获得耐药是指细菌接触抗菌药物后,通过改变自身的 代谢途径、使其避免被药物抑制或杀灭的作用。
获得耐药性有更重要的临床意义
--
21
耐药性的产生机制
产生灭活酶 改变药物作用靶位结构 降低细菌外膜通透性 增加药物主动外排系统
包括： 抗生素(antibiotics)
人工合成抗菌药
抗生素(antibiotics)：由各种微生物产生的，能杀灭或 抑制其他病原微生物的物质。
包括 ：天然抗生素：青霉素G、红霉素、链霉素
人工半合成抗生素
--
5
常用术语

氧氟沙星 环丙沙星
氟康唑
异烟肼
吡嗪酰胺
利福平
脑脊液药物浓度 脑脊液药物浓
微量，不能达治 度甚微量或不
疗水平者
能测得者
链霉素
苄星青霉素
妥布霉素
林可霉素
庆大霉素
克林霉素
红霉素
多粘菌素B
苯唑西林
酮康唑
四环素
两性霉素B
乙胺丁醇
阿奇霉素
阿莫西林
克拉霉素
头孢唑啉
克拉维酸
头孢噻吩
乙胺嘧啶
抗菌药物胎盘屏障通透性
婴儿与母体血药 浓度之比（%）
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28
10 血 药 浓 度
（mg/L）
1
0
Cmax Cmax/MIC
AUC/MIC
MIC
T＞MIC
Sub-MIC PAE
0
12
24
时间（h）
图3. 药动学/药效学相关性模式图及参数
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29
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30
不同药物不同浓度杀菌曲线
LogCFU
9.5 8.5 7.5 6.5 5.5 4.5 3.5 2.5 1.5
31
-内酰胺类PD特性
本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随
浓度增高而增强。
多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 这类抗生素的PD/PK参数为T>MIC，其超越MIC
或MBC的时程。
T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～
70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。
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（ 8h< t1/2 ≤ 24h）
极慢速消除类药物

杆菌肽。 – 干扰细胞壁合成的第三步（胞浆外）：青霉素类、
头孢菌素类。
• 作用于细菌的细胞膜、增加膜的通透性
– 多肽类：能与细菌细胞膜上的蛋白质、磷脂结 合，使细胞膜受损。 如：多粘菌素B、黏菌素。
– 抗真菌抗生素：可与真菌细胞膜上的类固醇结 合，使膜的通透性增加。
如：两性霉素B、制霉菌素、咪唑类等。 – 抑制细胞脂质的生物合成，干扰膜的形成。
• 耐药性：又称为抗药性
– 固有耐药性：由染色体基因决定而代代相传的 耐药性。
– 获得耐药性：一般所指的耐药性。指细菌在多 次接触抗菌药物后，产生了结构、生理及生化 功能的改变，从而形成具有抗药性的变异菌株， 它们对药物的敏感性下降或消失。
– 交叉耐药性：某种病原菌对一种药物产生耐药 性后，往往对同一类的药物也具有耐药性。
临床药理学 ☞ 抗菌药物
本章节主要讲述内容
• 抗菌药物概述 • 抗菌药物分类 • 抗菌药物各论、临床合理应用
抗菌药物概述
• 抗生素：原称抗菌素。
– 是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，在极低浓 度下能够抑制或杀灭其他微生物。
– 抗生素一般以效价单位计算。1ug为1单位，即1g为100 万单位；少数抗生素效价与质量之间有特殊规定，如青 霉素钠0.6 ug为1单位，硫酸黏菌素1ug为30单位
• 大环内脂类：红霉素、泰乐菌素、替米考星等。 • 截短侧耳素类：泰妙菌素、沃尼妙林。 • 林可胺类：林可霉素、克林霉素。 • 多肽类：杆菌肽、黏菌素。 • 含磷多糖类：黄霉素、喹北霉素。 • 抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B、克霉唑、
酮康唑等。
• 其他：利福霉素类（利福霉素、利福 平）、磷霉素等。
• 交叉耐药性：分为完全交叉耐药性、部分交叉耐药 性。

如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌
第二节 青霉素类（penicillins）
天然青霉素 包括
半合成青霉素
主核 6-氨基青霉烷酸
基本结构
(6-APA) 活性
侧链 R-CO-
抗菌谱和药理特性
A环（噻唑环） B环（β-内酰胺环） 侧链：R-CO-组成
一、天然青霉素
青霉素是从青霉菌培养液中提制的一种抗生素。 青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。
抗菌效价用单位（U）表示： 1U青霉素＝0.625μg钾盐＝0.6μg钠盐活性 1mg青霉素钾盐和钠盐分别等于1598和1670单位
[体内过程]
吸收：不耐酸 ，po少 im迅速而完全，30min达高峰 常规采用im或ivgtt、iv
分布：主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障
代谢：几乎不被代谢
排泄：几乎全部以原形经肾排出,肾小管分泌为主(90% t1/2 0.5~1h，有效浓度维持4~6h，作用时间短
二、耐药机制
1、 -内酰胺酶的水解机制 ‐内酰胺酶使‐内酰胺环裂开，失去抗菌活性。
-内酰胺环是抗菌活性所必需 耐药性的产生：-内酰胺酶
β-内酰胺酶
β-内酰胺酶
β-内酰胺酶
2、 -内酰胺酶与药物结合 牵制机制（trapping mechanism) 、陷阱机制
3、靶位PBPs的变化 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。 MRSA双重耐药
4、细菌胞壁或外膜通透性的改变 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合
力降低，减少porin的数量甚至使之消失。
5、细菌缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌
素的耐药
6、增强药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋

38号文件：Ⅰ类切口手术预防用药
➢ Ⅰ类切口:一般不用 ; ➢ 0.5-2h ; ≥3h ; ＞1500ml，术中第二剂；
总预防＜24小时，个别48小时。
品种选择：常见手术预防用抗菌药物表 乳腺手术 第一代头孢菌素 阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可
加用甲硝唑 ……
12
抗菌药物临床应用基本原则
2
我国抗菌药物使用现状
世界卫生组织调查显示，中国住院患者抗菌 药使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和 联合使用两种以上抗生素的占58%，远远高 于30%的国际水平。
在中国医药市场中，抗菌药物已经连续多年 位居销售榜首，年销售额占全国药品销售额 的30%。
3
我国抗菌药物使用现状
涉及人民健康的合理用药、用药安全 问题已受到党和政府的高度重视
减量慎用
避免使用
一代头孢
氨基糖苷类
头孢呋辛
糖肽类
头孢他啶、头孢唑肟
伊曲康唑注射液
头孢吡肟
氟胞嘧啶
亚胺培南、美罗培南
四环素类
氨曲南
呋喃妥因
氟喹诺酮类
磺胺甲噁唑/甲氧苄啶
氟康唑
两性霉素B*
1.《抗菌药物临床应用指导原则》
2. 徐叔云主编,《实用临床药理学》,华夏出版社,1996,1ed ,580
20
美国FDA孕妇用药危险性分类
两性霉素B脂质体
三唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
氟胞嘧啶
卡泊芬净
37
临床常用抗菌药物注意事项:
青霉素类:
1、询问过敏史。 2、不用于鞘内注射。 3、青霉素钾盐不可快速静脉注射。 4、在碱性药物中易失活。 5、不可与氨基糖苷类配伍。 6、不可与四环素、林可、万古、异丙嗪、间羟胺

第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
（2）延缓或耐药性的产生 如抗结核治疗，联合用药能大大耐药性的产生。
（3）扩大抗菌范围 混合感染或不能做细菌学诊断的病例。
二、抗菌药的联合应用
2．联合用药的适应证 （1）未明病原菌的严重感染 （2）单一抗菌药不能有效控制的混合感染 （3）单一抗菌药不能有效控制的严重感染 （4）长期用药易产生耐药性者
杀菌药：能抑制和杀灭微生物的药物。
▲ 耐药性（抗药性）：细菌对药物的敏感性下降甚至消失
▲ 抗菌后效应（PAE）：抗菌药作用于细菌并产生抑制作用后， 抗菌药浓度降至 MIC以下或消失，对细菌抑 制作用依然存在一段时间的现象。
第三十三章 抗菌药物概论
第二节 抗菌药物的作用机制
抗菌药物的作用机制
36
用、不良反应与用药护理
2 熟悉甲氧苄啶与磺胺类药物联合应用的依据 3 了解其他合成抗菌药的作用特点及临床应用
情景导入
导入情景： 朱先生，39岁。5年前开始出现间断性尿频、尿急、尿
痛，腰痛和发热等症状，经抗炎和对症治疗好转，后几乎 每年发作2～3次。3天前患者因劳累再次出现尿频、尿急、 尿痛、腰痛，体温39.2℃，无寒战、浮肿。WBC： 16.7×109∕L，N 87％，脓尿，尿沉渣镜检白细胞管型。 诊断为慢性肾盂肾炎急性发作。给予哌拉西林、左氧氟沙 星及对症治疗。 请思考：

5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
2019/11/26
药理学
联合用药——目的
1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓或减少耐药性产生 4. 扩大抗菌谱
2019/11/26
药理学
联合用药——指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 如两性霉素 B+氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜炎可使前者的毒性减少。 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑
2、改变靶位结构
（1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶
的-亚基结构改变造成的耐药。
（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的
耐药
（3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结
合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐
药
2019/11/26
药理学
3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内
速度。于是，人类与耐药菌开始了一场
赛跑。这场赛跑的胜者是谁，人类尚无
法预料 2019/11/26
药理学
38
第四节 抗菌药的合理应用
用药原则：
1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用：
2019/11/26
（1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药
（3）控制预防用药
（4）合理联合用药
药理学
预防用药的指征
1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌