药物化学 反应停事件

读书笔记：反应停的前世今生妊娠呕吐是早孕反应的一种常见症状，约有70%~ 85%的妇女在怀孕早期，出现早孕反应。

包括头晕、疲乏、食欲不振、偏食、恶心、呕吐等。

多数在孕6周前后出现，8~10周达到高峰，孕12周左右自行消失。

1957年联邦德国药厂格兰泰开发出一种药物，沙利度胺，又名反应停能够显著抑制孕妇的妊娠反应，治疗怀孕期间的呕吐，成为当时“孕妇最理想的选择”，一时风靡全球，1960年开始陆续报道反应停具有致畸性，产生“海豹儿”，即婴儿四肢短小或无四肢，截至1962年全球大约产生了1万多名海豹儿，后来仅3000余人幸存下来。

这一悲剧被称为“反应停事件”。

这其中的原因是什么呢？研究发现沙利度胺是一对手性光学异构体，就像人的左右手一样，镜面对称，但不可重叠。

沙利度胺的R型右旋体确实具有镇静作用，可抗孕妇的妊娠反应，但另一半S型左旋体却有强烈的致畸作用，而当时作为药物，两种异构体是混在一起服用的。

沙利度胺在进入美国市场的时候，受到了美国食品药品监督管理局FDA冗长繁琐的调查，由于负责对反应停审查的凯尔西医生的坚持，反应停最终没能进入美国市场，美国免受其害。

华盛顿邮报1962年7月15日以封面大标题美国食品药品监管局的英雄将坏药拒之门外，报道了凯尔西的事迹，使凯尔西及食品药物监管局名声大震。

1962年肯尼迪总统给凯尔西颁发了杰出联邦公民服务奖章。

并且1962年10月10日，美国国会通过了科夫沃哈里斯修正案，美国FDA逐渐成为世界食品药品监管最权威的机构。

2005年90岁的凯尔西从FDA退休，至此她己为FDA服务了45年，2010年FDA以她的名字设立凯尔西奖，每年颁发给在FDA工作的优秀员工。

凯尔西生前也被列入美国妇女名人堂。

2015年8月7日，凯尔西在加拿大安大略省伦敦市去世，享年101岁。

反应停事件也引起了科学家对于手性药物的重视和研究，2001年诺贝尔化学奖授予给在手性催化领域卓有建树的三位科学家。

“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。

1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。

这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。

最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。

反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。

反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。

问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。

2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。

史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。

导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。

该事件被公认为史上最大的药害事件。

受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。

这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。

致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。

话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。

公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。

在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。

1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。

自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。

在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。

可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。

当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。

当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。

其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。

从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（上）– Thilidomide 的昨天一提到“反应停”，人们就会想起50多年前全世界发生的一场大灾难——因盲目服用反应停，致使１２０００多名海豹胎儿出生。

反应停这个草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还在让现代医学蒙羞。

而美国食品药品监督管理局（FDA）却在这一事件中声望大振。

“反应停”于1957年由德国一家公司做为镇静催眠剂上市。

它能在妊娠期控制孕妇精神紧张，防止恶心等妊娠反应，很快风靡欧洲各国和加拿大。

但是在进入美国时，却遇到了麻烦。

美国梅里尔公司于1960年向FDA提出上市销售的申请，由刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项目。

她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西还发现有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。

她因此怀疑该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。

但是凯尔西坚持要有更多的研究数据。

1961年澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》上报告“反应停”能导致婴儿畸形——海豹肢症。

1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，受其影响的婴儿已多达1.2万名。

梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但是大鼠和人不一样，体内缺少把“反应停”转化成毒性产物的酶，不会引起畸胎。

“反应停”的副作用发生于怀孕初期（怀孕第34-50天），即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司进行试验的大鼠染毒时间不在敏感期，受试孕妇也都是怀孕后期的。

反应停事件，使人们认识到药物的不良反应的危害性，以及政府对药物进入市场前的严格审核的必要性。

该事件对全球建立完善和严格的药品审批和不良反应监测制度起到了至关重要的推动作用。

案例：药物研究的重大失误——反应停事件背景：人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，已造成了许多不应有的悲剧。

其中最典型的案例之一，就是反应停这一著名的事件。

1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。

伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。

反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。

在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。

这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。

截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。

经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。

基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。

可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。

人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。

切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。

沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发，1957年首次被用作处方药。

沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。

因此，此药又被叫作“反应停”。

上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。

于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。

在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。

但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。

“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。

然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。

第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。

在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。

20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。

大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。

比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。

1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。

制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。

因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。

这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。

比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。

田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。