ICHQ 原料药的优良制造规范GM指南

ICH Q7原料药的优良制造标准〔GMP指南1.引言1.1目的本文件旨在为在适宜的质量治理体系下制造活性药用成分〔以下称原料药〕提供GMP旨南.以保证原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求.本指南中所指的“制造〞包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量限制、放行、原料药的储存和销售及其相关限制的一系列活动.本指南中,“应当〞一词表示“只要遵循,肯定符合GMP的各种建议.也可以采用其他方法和手段,只要他们能满足实际情况的具体需求.本指南中的“现行优良生产治理标准〔cGMP 〞和“优良生产治理标准〔GMF〞二者目标是等同的.本指南在总体上未涉及生产人员的平安问题,亦不包括环保方面的内容.这方面的治理是生产者固有的责任,应按国家有关法律法规治理.本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求.鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况,本指南不左右药政治理部门在审批原料药注册 /登记备案方面的要求.注册/登记备案中的所有承诺必须做到.1.2法规的适用性在世界范围内,作为原料药的物质的法定分类存在差异.不管在哪个国家或地区,当某种物料被称为原料药用于药品生产时,均应实施本指南.本指南适用于人用药品〔医疗用品〕所用原料药的生产.它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤,不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程.这些操作应符合所在国或区域的GMP旨南.本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养 /发酵,自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药.对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南,在第18章论述.本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物〔血浆成分〕和基因治疗的原料药.但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药.应当说明,各种细胞基底〔哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源〕及其前几道生产操作,可能应遵循GMF®范,但它们并未包括在本指南之内.另外,本指南不适用于医用气体、待包装药品〔例如散装的片剂和胶囊〕和放射性药品.本指南第19章只适用于临床实验用药〔研究用医疗产品〕的原料药生产.“原料药的起始物料〞是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分〔其关键结构将进入原料药中〕.原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供给商处购得的,也可以是由企业自制的.原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构.生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并说明该起点的理由.对于合成工艺而言, 就是“原料药的起始物料〞开始加工的那一点.对其他工艺〔如：发酵,提取,纯化等〕原料药加工的起点,应根据具体情况分别阐述.表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南.从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作,应当符合本指南的有关要求.这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证.但是,应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证,并不一定意味着将该步骤定为关键步骤.本指南通常适用于表1中加灰色步骤,这并不是说表中所示的各步均必须完成.原料药生产中的GM嘤求应当随着工艺的进行,从原料药生产的前几步到最后几步,精制和包装,越来越严格.原料药的物理加工,如制粒、包衣或粉碎〔例如制粉、微粉化〕均应符合本指南.本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作.表1:原料药生产中本指南适用工序的说明2.质量治理2.1原那么2.10参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责.2.11每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量治理体系并予以实施.质量体系要求全体治理人员和操作人员积极参与.2.12质量治理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源,以及保证原料药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动.所有与质量相关的活动都应有详细规定,并有相应的文件和记录.2.13应当设立一个独立于生产部门的质量部门,同时履行质量保证〔QA〕和质量限制〔QC〕的责任.具形式依照组织机构的规模大小,可以是分开的QA和QC部门,或者只是一个人或一个小组.2.14应当指定专人授权发放中间体和原料药.2.15所有有关质量的活动均应当及时记录.2.16任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释.关键性偏差应当进行调查,调查及其结果均应记录在案.2.17除建立了适当的系统,可允许有条件使用外〔如10.20条款所述的待检情况下的使用,或是原料或中间体在等待评价结束时的使用〕,在质量部门对物料完全结束评价之前,任何物料都不得发放或投入使用2.18应当建立各种有关的制度和规程,以便保证公司治理层能及时得到有关药政检查、严重的GM瞅陷、产品缺陷及其相关活动〔如质量投诉,召回,药监部门的治理举措等〕的信息.2.19量部门的责任2.20质量部门应当参与与质量有关的一切活动.2.21质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件.2.22独立的质量部门的主要责任不应当委派给他人.应以书面文件形式详细说明质量部门的责任,质量部门的责任通常包括以下各项,但不限于：1.所有原料药的放行与否决.非本企业使用的中间体的放行与否决；2.建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统；3.在决定原料药放行前,审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室限制记录；4.保证各种重大偏差已进行调查并已解决；5.批准所有的质量标准和主工艺规程；6.批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程；7.保证进行内部审计〔自检〕；8.批准中间体或原料药的委托生产商;9.批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更;10.审核并批准验证方案和报告；11.保证对质量相关的投诉进行调查并解决；12.保证确立有效的体系,用于关键设备的维护,保养和校验；13.保证物料都经过了适当的检验并有检测报告；14.保证有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；15.对产品质量情况进行回忆及审核〔详见2.5节〕.2.3生产部门的责任应当以文件形式阐述生产部门的责任,通常包括,但不限于以下内容：1.按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；2.根据已批准的生产规程生产原料药或者中间体；3.审核所有的批生产记录保证记录完整并已签名；4.保证所有的生产偏差都已报告、评价,关键的偏差已做了调查,并有结论和记录;5.保证生产设施已清洁,并在必要时消毒；6.保证进行必要的校验,并有记录;7.保证厂房和设备的维护保养,并有记录;8.保证验证方案和报告的审核与批准；9.对产品、工艺或设备的变更做出评估；10.保证新的〔或经过改造的〕生产设施和设备通过确认.2.4内部审计〔自检〕2.40应当根据批准的方案进行定期的内部审计,以确认符合原料药GM嗖求.2.41自检结果及整改举措应当形成文件,并报公司治理层.讨论决定的整改举措应当及时、有效地完成.2.42品质量回忆1.50应定期对原料药的质量进行回忆性审核,以确认工艺的一致性.此种审核通常应当每年进行一次,并有记录,内容至少包括：*关键过程限制以及原料药关键测试结果的汇总及分析；*所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；*所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析；*任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析;*稳定性考察结果的汇总及分析；*所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析；*整改举措充分与否的汇总及分析.1.51应当对质量回忆性审核结果进行评估,以做出是否需要采取纠偏举措或需要进行再验证的结论.应有文件和记录说明此类纠偏举措的理. 讨论决定了的整改举措应当及时、有效地完成.3.人员3.1人员的资质3.10应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和治理.3.11从事原料药和中间体生产的所有人员的责任应当有详细的书面规定.3.12人员的定期培训应当由适当资质〔格〕的人员承当,内容至少应当包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP应有培训记录并应存档.应定期对培训情况进行评估.3.13员的卫生3.20人员应当养成良好的卫生和健康习惯.3.21人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换手和臂还必要时头、脸、应采取其它保护性用品,以免原料药和中间体受到污染.3.22人员应当预防直接接触中间体或原料药.3.23吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域.3.24患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生产活动.在任何时候,任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或开放性创伤的人员均应调离生产作业,直到健康状况已恢复,或者有资质的医务人员确认该员工不会危及到原料药的平安性和质量.3.25问3.30中间体或原料药生产和限制的参谋应当具备适当的学历,受过培训并有相应的经验, 能胜任所承当的工作.3.31参谋的姓名、地址、资质和提供效劳的类型都应记录在案.4.厂房和设施4.1设计与建造4.10用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁,维护和适应一定类型和阶段的生产操作.设施的设计应考虑到最大限度地减少潜在的污染.如果中间体或原料药的生产有微生物限度要求,还应当考虑到减少设施的暴露,以防微生物的污染.4.11厂房和设施应有足够空间,以便有秩序地放置设备和物料,预防混淆和污染.4.12自身具有充分保护物料水平的设备〔如密闭系统或可关闭的系统〕,可以在户外放置.4.13通过厂房和设施的物流和人流的设计,应考虑到预防混料和污染的要求.4.14以下活动应当有指定区域或其它限制系统：*来料的接收、鉴别、取样和待验,等待放行或拒收；*中间体和原料药放行或拒收前的待验；*中间体和原料药的取样*不合格物料处理〔如退货、返工或销毁〕前的暂存；*已放行物料的贮存；*生产操作；*包装及贴标签操作；*实验室操作.4.15应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施.这些盥洗设施应当装有冷热水〔视情况而定〕、肥皂或清洁剂,烘和一次性毛巾.盥洗室应当与生产区隔离,但应方便到达.应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施.4.16实验室区域/操作通常应当与生产区隔离.有些实验室区域,特别是用于过程限制的,可以设在生产区内,只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响,与此同时,实验室及其操作对生产过程,或中间体 /原料药也没有负面影响.4.17用设施4.20所有对产品质量可能有影响的公用系统〔如蒸汽,气体,压缩空气和空调净化系统〕都应当确认合格并进行适当监控.在超出限度时,应当采取纠正举措.应当有这些公用设施的系统图.4.21应当根据需要,配置足够的通风、空气过滤和排气系统.这些系统的设计和建造应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度.应视生产步骤的要求,设置包括限制气压、微生物〔如果适用〕、灰尘、湿度和温度的设备.应特别注意原料药暴露的环境.4.22如果空气再循环回到生产区域,应当采取适当的举措,限制污染和交叉污染的风险.4.23永久性安装的管道应当有适宜的标识.可采用不同的方式完成标识,如将每根管道分别标识、用记录或文件标识、用计算机限制系统或其它方法.为预防中间体/原料药污染的风险,管道作业的位置应当合理.4.24下水道应当有足够的大小并设有空气阻尼阀或其他适当的装置,以预防倒吸.4.30应当证实原料药生产中使用的水适合于其预定的用途.4.31除非有其它理由,工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织〔WHO的饮用水标准.4.32如果饮用水尚缺乏以保证原料的质量,并要求更为严格的化学和/或微生物水质指标,应当制定适宜的物理/化学特性、微生物总数、限制菌和/或内毒素的质量标准.4.33当制水工艺由生产企业承当时,为到达规定的质量,水处理工艺应当经过验证,并用适当的处置限度加以监测.4.34当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时,那么最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和限制.4.35殊要求4.40高致敏性物质,如青霉素或头抱菌素类的生产,应当在专用的生产区进行,使用专用的设施、空气处理设备和/或工艺设备.4.41易感染、高药理活性或有毒物料〔如某些番体化合物或抗肿瘤的毒剂〕,也应在专用的生产区进行,除非经过验证,确立了灭活和 /或清洗程序并始终实施这些规程.4.42应采取有效举措,预防人员和物料在各专用区流动时造成交叉污染.4.43剧毒的非药用物质,如除草剂、杀虫剂的任何生产活动〔包括称重、粉碎或包装〕都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备.这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开.4.50所有区域都应有充足的照明,以便于清洁维护保养或其它操作.4.51污和垃圾4.60厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物〔如生产中的固态、液态或气态的副产物〕应当以平安、及时、卫生的方式加以处理.废物的容器和/或管道应有明显的标志^ 04.61生和保养4.70生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁.4.71应当各种书面规程,以明确卫生的责任并详细阐述厂房和设备的清洁日程方案、所采取的方法、设备和材料.4.72必要时,为预防对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药造成污染,还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的使用规程.5.生产设备5.1设计和建造5.10中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小,其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒〔必要时〕和保养.5.11设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备外表不会改变原料、中间体和原料药的质量并导致超出法定或其他已规定的质量标准的结果.5.12生产设备只应在已确认的操作范围内运行.5.13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备〔如反响釜、贮存容器〕和永久性安装的工艺管道,应当有适当的标识.5.14设备运转所需的任何物质,如润滑剂、加热液或冷却剂,不应与中间体或原料药接触,以免影响质量,导致其超出法定或其它已规定的质量标准.应对任何偏离这一要求的做法做出评估,以保证它们对各种物料的适用性无不良影响.可能的话,应当使用食用级的润滑剂和油类.5.15应当尽量使用可关闭的设备或密封设备.假设使用敞口式设备或须将设备翻开时,应采取适当的预防举措,将污染的风险降至最小.5.16应当保存一套与实际设备和关键的安装〔如测试设备和公用系统〕相符的图纸.5.17备保养和清洁5.20应当制订设备预防性维护保养日常方案和规程〔包括责任与分工〕.5.21应当制订设备清洁及清洁后允许用于中间体和原料药生产的书面程序.清洁程序应当足够详细,使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备进行清洁.这些程序应包括：*设备清洁的责任与分工；*清洁方案〔周期〕,必要时包括消毒方案；*对清洁方法和材料的详细描述,包括设备清洁的清洁剂的稀释方法;*必要时,制定每个设备的拆卸和重新装配的方法,以保证正确的清洗；*拿走或抹掉上一批标识的具体方法；*保护易清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法；*如果可行,在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法；*必要时,确定生产结束至设备清洗之间允许的最长时间问隔.5.22设备和用具应当清洁,必要时还应进行消毒或灭菌,妥善存放,以预防污染或残留物质影响中间体或原料药的质量,导致其超出法定的或其它已规定的质量标准.5.23假设设备用于同一中间体或原料药的连续生产,或连续批号的阶段性生产,应当在适当的间隔时间对设备进行清洁,以防污染物〔如降解物或到达有害程度的微生物〕的累积和夹带.5.24为预防交叉污染,通用设备用于不同物料时,应当进行清洁.5.25对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择,应当有明确规定并说明理由.5.26应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况.5.27验5.30应当根据书面程序并在规定的周期内,对用于保证中间体或原料药质量关键的限制、称量、测量、监控和测试设备进行校验.5.31必要时,如果有合格标准,应根据可追溯到已检定的标准的标准来对设备进行校验5.32校验记录应予保存5.33关键设备的当前校验状态应当清楚并有档可查.5.34不符合校验标准的仪器均不得使用.5.35关键仪器存在偏差时,应当进行调查,以确定这些偏差对自上次校正合格后,用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响.5.36算机限制系统5.40与GM环目关的计算机化系统应当验证.应根据计算机化系统应用的差异性、复杂性和重要性,来决定验证的深度和范围.5.41适当的安装确认和操作确认应当能证实计算机硬件和软件适合于完成预期的任务.5.42经确认合格的商用软件不需要进行同一水平的试验.如果现行系统在安装时没有进行验证,要是有足够的文件记录时,可进行回忆性验证.5.43应当对计算机化系统进行足够的限制,预防未授权人员接近或改动数据.应当有防止数据丧失〔如系统关闭,数据没保存〕的限制举措.任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录.5.44应当有计算机化系统操作和维护的书面程序.5.45手工输入关键性数据时,输入的准确性须另行复核.这可由第二位操作人员或系统本身来完成.5.46对与计算机化系统有关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或测试结果可靠性的的偶发事件,应当加以记录并进行调查.5.47对计算机化系统所作的变更应当根据变更程序进行.这类变更应经过正式批准,有文件记录并经过测试.所有变更的记录都应当保存,包括对系统的硬件、软件和任何其它重要元件的修改和升级.这些记录应能证实系统保持在已验证过的状态.5.48如果系统的故障或失效会导致记录的永久丧失,那么应设有备份系统.所有计算机化的系统都应当有数据保护举措.5.49除计算机系统之外,数据可以用第二种方式记录.6.文件和记录6.1文件系统和质量标准6.10与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当根据书面程序进行起草、审核、批准和分发.这些文件可以是纸张或电子形式.6.11所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来限制.6.12应当制订一个文件归档规程,以保存如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、限制记录和销售记录.应当规定这些文件的保存6.13所有生产、限制、销售记录都应保存至该批的有效期后至少一年.对于有复验期的原料药,所有记录应当保存至该批全部发出后三年.6.14记录应当在刚做操作后及时完成,以不可擦掉的方式将内容填入预留的空白处并由记录人签名.修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读.6.15在存档期间,记录的原件或副本都应保存在相关活动发生的地方,以方便查阅.能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受.6.16质量标准、使用说明书、规程和记录保存方式可以是原件,或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片,或其它原始文件的准确复制件.在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时,应当有获得相应纸张副本的设备和方法.6.17应当以文件的形式制订原料、中间体〔必要时〕、原料药和标签及包装材料的质量标准/规格.止匕外,中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈等其他物料,当它们对质量有重要影响时,也应制订相应的质量标准.应以文件形式制定中间限制可接受的标准.6.18如果文件采用电子签名,它们应当手续完备并且平安可靠.6.19备的清洁和使用记录6.20主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记录日期、时间〔如有必要的话〕、产品、设备中加工的每批批号,以及进行清洁和保养的人员.6.21如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备,而且该中间体或原料药的批号有可追溯性的顺序,这类设备就不需要有单独的设备记录.专门设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一局部,也可以单独保存.6.22料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.30以下记录应该保存,包括：*每次到货的每批原料、中间体、原料药标签和包装材料的生产商的名称,标识和到货数量；供给商的名称、供给商的限制号,或其它识别号〔如果有的话〕；物料接收编号和接收日期；*所进行的任何测试或检查结果,以及由此得出的结论；。

人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )ICH三方协调指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。

在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

目 录引言 (5)1.1 目的 (5)1.2 法规的适用性 (5)1.3 范围 (5)2 质量管理 (6)2.1 原则 (6)2.2 质量部门的职责 (6)2.3 生产作业的职责 (7)2.4 内部审计（自检） (8)2.5 产品质量审核 (8)3 人员 (8)3.1 员工的资质 (8)3.2 员工的卫生 (8)3.3 顾问 (8)4 建筑和设施 (8)4.1 设计和结构 (8)4.2 公用设施 (9)4.3 水 (9)4.4 限制 (9)4.5 照明 (9)4.6 排污和垃圾 (9)4.7 清洁和保养 (9)5 工艺设备 (10)5.1 设计和结构 (10)5.2 设备保养和清洁 (10)5.3 校验 (10)5.4 计算机控制系统 (10)6 文件和记录 (11)6.1 文件系统和规格 (11)6.2 设备的清洁和使用记录 (11)6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 (11)6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) (12)6.5 批生产记录（批生产和控制记录） (12)6.6 实验室控制记录 (12)6.7 批生产记录审核 (13)7 物料管理 (13)7.1 控制通则 (13)7.2 接收和待验 (13)7.3 进厂物料的取样和测试 (13)7.4 储存 (14)7.5 重新评估 (14)8 生产和中间控制 (14)8.3 工序间的取样和控制 (15)8.4 中间体或原料药的混合 (15)8.5 污染的控制 (15)9 原料药和中间体的包装和贴签 (15)9.1 总则 (15)9.2 包装材料 (15)10 储存和分发 (16)10.1 入库程序 (16)10.2 分发程序 (16)11 实验室控制 (16)11.1 控制通则 (16)11.2 中间体和原料药的测试 (17)11.3 分析程序的验证－参见12章 (17)11.4 分析报告单 (17)11.5 应当设计一个成文的、继续测试 (18)11.6 有效期和复验日期 (18)11.7 留样 (18)12 验证 (18)12.1 验证方针 (18)12.2 验证文件 (18)12.3 确认 (19)12.4 工艺验证的方法 (19)12.5 工艺验证的程序 (19)12.6 已验证系统的定期审核： (19)12.8 分析方法的验证 (20)13 变更的控制 (20)14 物料的拒收和再用 (20)14.1 拒收 (20)14.2 返工 (21)14.3 重新加工 (21)14.4 物料和溶剂的回收 (21)14.5 退货 (21)15 投诉和召回 (21)16 协议制造商(包括实验室) (22)17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 (22)17.1 适用性 (22)17.2 已分发原料药的可追溯性 (22)17.3 质量管理 (22)17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 (22)17.5 稳定性 (22)17.6 信息的传达 (22)17.7 投诉和召回的处理 (23)17.8 退货的处理 (23)用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 (23)18.1 总则 (23)18.2 细胞库的维护和记录的保存 (24)18.3 细胞繁殖/发酵 (24)18.4 收取、分离和精制 (24)18.5 病毒的去除/灭活步骤 (24)19 用于临床研究的原料药 (25)19.1 总则 (25)19.2 质量 (25)19.3 设备和设施 (25)19.4 原料的控制 (25)19.7 变更 (25)19.8 实验室控制 (25)19.9 文件 (26)20. 术语表 (26)引言1.1 目的本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )ICH三方协调指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。

在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH三方协调指南ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步建议ICH的三个药政部门采用本指南目录1.引言 (5)1.1目的 (5)1.2法规的适用性 (5)1.3范围 (5)2.质量管理 (7)2.1原则 (7)2.2质量部门的职责 (7)2.3生产作业的职责 (7)2.4内部审计（自检） (9)2.5产品质量审核 (9)3.人员 (10)3.1员工的资质 (10)3.2员工的卫生 (10)3.3顾问 (10)4.建筑和设施 (11)4.1设计和结构 (11)4.2公用设施 (11)4.3水 (12)4.4限制 (12)4.5照明 (12)4.6排污和垃圾 (12)4.7清洁和保养 (13)5.工艺设备 (14)5.1设计和结构 (14)5.2设备保养和清洁 (14)5.3校验 (15)5.4计算机控制系统 (15)6.文件和记录 (17)6.1文件系统和规格 (17)6.2设备的清洁和使用记录 (17)6.3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 (17)6.4生产工艺规程(主生产和控制记录) (18)6.5 批生产记录(批生产和控制记录) (19)6.6实验室控制记录 (19)6.7批生产记录审核 (20)7.物料管理 (21)7.1控制通则 (21)7.2接收和待验 (21)7.3进厂物料的取样和测试 (21)7.4储存 (22)7.5重新评估 (22)8.生产和中间控制 (23)8.1生产操作 (23)8.2时间限制 (23)8.3工序间的取样和控制 (23)8.4中间体或原料药的混合 (24)8.5污染的控制 (25)9.原料药和中间体的包装和贴签 (26)9.1总则 (26)9.2包装材料 (26)9.3标签的发放和控制 (26)9.4包装和贴签操作 (26)10.储存和分发 (28)10.1入库程序 (28)10.2分发程序 (28)11.实验室控制 (29)11.1控制通则 (29)11.2中间体和原料药的测试 (30)11.3分析程序的验证 (30)11.4分析报告单 (30)11.5原料药的稳定性监测 (31)11.6有效期和复验期 (31)11.7留样 (31)12.验证 (33)12.1验证方针 (33)12.2验证文件 (33)12.3确认 (33)12.4工艺验证的方法 (34)12.5工艺验证的程序 (34)12.6已验证系统的定期审核 (35)12.7清洗验证 (35)12.8分析方法的验证 (36)13.变更的控制 (37)14.物料的拒收和再用 (38)14.1拒收 (38)14.2返工 (38)14.3重新加工 (38)14.4物料和溶剂的回收 (38)14.5退货 (39)15.投诉和召回 (40)16.协议制造商(包括实验室) (41)17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 (42)17.1适用性 (42)17.2已分发原料药的可追溯性 (42)17.3质量管理 (42)17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 (42)17.5稳定性 (42)17.6信息的传达 (43)17.7投诉和召回的处理 (43)17.8退货的处理 (43)18.用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 (44)18.1总则 (44)18.2细胞库的维护和纪录的保存 (45)18.3细胞繁殖/发酵 (45)18.4收取、分离和精制 (46)18.5病毒的去除/灭活步骤 (46)19.用于临床研究的原料药 (47)19.1总则 (47)19.2质量 (47)19.3设备和设施 (47)19.4原料的控制 (47)19.5生产 (47)19.6验证 (48)19.7变更 (48)19.8实验室控制 (48)19.9文件 (48)20.术语表 (49)1 引言1.1 目的本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

ICH-Q7a原料药的GMP指南（中英对照）Q7a（中英文对照）FDA原料药GMP指南Table of Contents 目录1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的1.2 Regulatory Applicability 1.2法规的适用性1.3 Scope 1.3范围2. QUALITY MANAGEMENT 2.质量管理2.1 Principles 2.1总则2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.2质量部门的责任2.3 Responsibility for Production Activities 2.3生产作业的职责2.4 Internal Audits (Self Inspection) 2.4内部审计（自检）2.5 Product Quality Review 2.5产品质量审核3. PERSONNEL 3. 人员3.1 Personnel Qualifications 3.人员的资质3.2 Personnel Hygiene 3.2 人员卫生3.3 Consultants 3.3 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 4. 建筑和设施4.1 Design and Construction 4.1 设计和结构4.2 Utilities 4.2 公用设施4.3 Water 4.3 水4.4 Containment 4.4 限制4.5 Lighting 4.5 照明4.6 Sewage and Refuse 4.6 排污和垃圾4.7 Sanitation and Maintenance 4.7 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 5. 工艺设备5.1 Design and Construction 5.1 设计和结构5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.2 设备保养和清洁5.3 Calibration 5.3 校验5.4 Computerized Systems 5.4 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6. 文件和记录6.1 Documentation System and Specifications 6.1 文件系统和质量标准6.2 Equipment cleaning and Use Record 6.2 设备的清洁和使用记录6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 Master Production Instructions (MasterProduction and Control Records)6.4 生产工艺规程（主生产和控制记录）6.5 Batch Production Records (Batch Productionand Control Records)6.5 批生产记录（批生产和控制记录）6.6 Laboratory Control Records 6.6 实验室控制记录6.7 Batch Production Record Review 6.7批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 7. 物料管理7.1 General Controls 7.1 控制通则7.2 Receipt and Quarantine 7.2接收和待验7.3 进厂物料的取样与测试7.3 Sampling and T esting of Incoming ProductionMaterials7.4 Storage 7.4储存7.5 Re-evaluation 7.5复验8. 生产和过程控制8. PRODUCTION AND IN-PROCESSCONTROLS8.1 Production Operations 8.1 生产操作8.2 Time Limits 8.2 时限8.3 In-process Sampling and Controls 8.3 工序取样和控制8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs 8.4 中间体或原料药的混批8.5 Contamination Control 8.5 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATION9. 原料药和中间体的包装和贴签LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES9.1 General 9.1 总则9.2 Packaging Materials 9.2 包装材料9.3 Label Issuance and Control 9.3 标签发放与控制9.4 Packaging and Labeling Operations 9.4 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION 10.储存和分发10.1 Warehousing Procedures 10.1 入库程序10.2 Distribution Procedures 10.2 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 11.实验室控制11.1 General Controls 11.1 控制通则11.2 Testing of Intermediates and APIs 11.2 中间体和原料药的测试11.3 Validation of Analytical Procedures 11.3 分析方法的验证11.4 Certificates of Analysis 11.4 分析报告单11.5 Stability Monitoring of APIs 11.5 原料药的稳定性监测11.6 Expiry and Retest Dating 11.6 有效期和复验期11.7 Reserve/Retention Samples 11.7 留样12. V ALIDATION 12.验证12.1 Validation Policy 12.1 验证方针12.2 Validation Documentation 12.2 验证文件12.3 Qualification 12.3 确认12.4 Approaches to Process Validation 12.4 工艺验证的方法12.5 Process Validation Program 12.5 工艺验证的程序12.6 Periodic Review of Validated Systems 12.6验证系统的定期审核12.7 Cleaning Validation 12.7 清洗验证12.8 Validation of Analytical Methods 12.8 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 13.变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS 14.拒收和物料的再利用14.1 Rejection 14.1 拒收14.2 Reprocessing 14.2 返工14.3 Reworking 14.3 重新加工14.4 Recovery of Materials and Solvents 14.4 物料与溶剂的回收14.5 Returns 14.5 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 15.投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS(INCLUDING LABORATORIES)16.协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者17.1 Applicability 17.1适用性17.2 Traceability of Distributed APIs andIntermediates17.2已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3 Quality Management 17.3质量管理17.4 Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates 17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.5 Stability 17.5稳定性17.6 Transfer of Information 17.6 信息的传达17.7 Handling of Complaints and Recalls 17.7 投诉和召回的处理17.8 Handling of Returns 17.8 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentation18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1 General 18.1 总则18.2 Cell Bank Maintenance and Record Keeping 18.2细胞库的维护和记录的保存18.3 Cell Culture/Fermentation 18.3细胞繁殖/发酵18.4 Harvesting, Isolation and Purification 18.4收取、分离和精制18.5 Viral Removal/Inactivation steps 18.5 病毒的去除/灭活步骤19. APIs for Use in Clinical Trials 19. 用于临床研究的原料药19.1 General 19.1 总则19.2 Quality 19.2 质量19.3 Equipment and Facilities 19.3 设备和设施19.4 Control of Raw Materials 19.4 原料的控制19.5 Production 19.5 生产19.6 Validation 19.6 验证19.7 Changes 19.7 变更19.8 Laboratory Controls 19.8 实验室控制19.9 Documentation 19.9 文件20. Glossary 20. 术语Q7a GMP Guidance for APIsQ7a原料药的GMP指南1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing ofactive pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess. 本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。