中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(完整版)

中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（完整版）近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对GIST临床诊疗实践产生重要影响。

为了进一步推动我国GIST的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在2013年版共识基础上，形成了《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》，现予公布。

1 病理诊断原则1.1 GIST的定义GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。

1.2 对标本的要求手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在30分钟内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液（至少3倍于标本体积）完全浸泡固定。

对于直径≥2 cm的肿瘤组织，必须每隔1 cm予以切开，达到充分固定。

固定时间应为12～48小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。

有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。

1.3 GIST的病理诊断和辅助检测1.3.1 基本诊断组织学上，依据瘤细胞的形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。

即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。

除经典形态外，GIST还可有一些特殊形态，少数病例还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。

间质可呈硬化性，可伴有钙化，特别是小GIST，偶可呈黏液样等。

此外，发生于小肠的GIST内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结（skeinoid fiber），对诊断也具有一定的提示性意义。

1.3.2 靶向药物治疗后的GIST 经靶向药物治疗以后，GIST可发生坏死和（或）囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应。

近年来，经靶向治疗后再经手术切除的GIST标本也逐渐增多，对这类标本推荐的组织学疗效评判标准为：①轻微效应，0%～10%；②低度效应，＞10%且＜50%；③中度效应，≥50%且≤90%；④高度效应，＞90%。

但是组织学评估疗效与GIST预后的相关性尚有待于更多病例的积累和研究。

1.3.3 GIST的免疫组化GIST的免疫组化检测推荐采用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）及Ki67标记，可酌情增加SDHA 标记。

CD117和DOG1建议加用阳性对照。

1.3.4 GIST的分子检测应在符合资质的实验室进行分子检测，推荐采用聚合酶链式反应（polym­erase chain reaction，PCR）扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。

GIST的分子检测十分重要，有助于疑难病例的诊断、预测分子靶向药物治疗的疗效及指导临床治疗。

专家委员会推荐存在下列情况时应进行分子检测：①疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断；②术前拟行分子靶向药物治疗者；③所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向药物治疗；④原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行分子靶向药物治疗；⑤鉴别野生型GIST；⑥鉴别同时性和异时性多原发GIST；⑦继发性耐药需要重新检测。

检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。

对于继发耐药的患者，应增加检测c-kit基因的第14和18号外显子。

原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中缺失突变约占50%，特别是557-558缺失突变，其生物学行为较非缺失突变更差，表现为自然预后差、伊马替尼治疗有效时间相对较短等。

明确外显子11具体突变类型，对评估肿瘤的生物学行为、制订整体治疗策略具有一定价值。

因此，分子检测报告中应对c-kit基因外显子11突变的具体类型加以描述。

BRAF突变在少数野生型GIST中可检测到，其可能作为野生型GIST 的一个特殊亚组，BRAF抑制剂治疗该类患者仅有个案报道，且总体突变率低，不推荐将BRAF基因突变检测作为常规检查。

目前二代基因测序（next generation seque­nc­ing，NGS）与液体活检在GIST领域中的报道较少。

但有少数研究发现其可检测到少见突变类型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。

鉴于NGS 和液体活检的可靠性和临床价值尚有待于进一步评估，故这两种技术不能取代直接测序用于原发GIST的分子检测。

但对于进展期GIST，尤其是继发耐药病例，推荐NGS与液体活检可用于探索性研究。

1.3.5 GIST的诊断思路和标准从事GIST病理诊断的病理医生不仅要熟悉GIST的各种形态学表现，也要了解各种易被误诊为GIST的肿瘤。

免疫组化检测强调联合使用CD117和DOG1标记：①对于组织学形态符合GIST且CD117和DOG1弥漫（＋）的病例，可以作出GIST的诊断；②形态上呈上皮样但CD117（－）、DOG1（＋）或CD117弱（＋）、DOG1（＋）的病例，需要加行分子检测，以确定是否存在PDGFRA基因突变（特别是D842V突变）；③CD117（＋）、DOG1（－）的病例首先需要排除其他CD117（＋）的肿瘤，必要时加行分子检测帮助鉴别诊断；④组织学形态和免疫组化标记均符合GIST，但分子检测显示无c-kit或PDGFRA基因突变的病例，需考虑是否有野生型GIST的可能性，应加行SDHB标记，表达缺失者应考虑SDHB缺陷型GIST，表达无缺失者应考虑其他野生型GIST的可能性，有条件者加行相应分子检测；⑤CD117（－）、DOG1（－）的病例大多为非GIST，在排除其他类型肿瘤后仍考虑为GIST时，需加行分子检测。

GIST的病理诊断思路参见图1。

1.4 野生型GIST 野生型GIST指的是病理诊断符合GIST，但分子检测无c-kit/PDGFRA基因突变者。

约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST为野生型GIST。

根据是否有SDHB表达缺失，野生型GIST大致可分为两大类：①SDH缺陷型GIST，包括SDHA突变型、散发性GIST、Carney三联征相关性及Carney-stratakis综合征相关性；②非SDH缺陷型GIST，包括BRAF突变、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关性、K/N-RAS 突变及四重野生型（quadrupleWTGIST）等，参见图2。

1.4.1 SDH缺陷型GIST 约占野生型GIST的50%，包括：①无综合征相关的SDH缺陷型GIST：发生于儿童和青年人，女性多见。

肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，约50%的病例于淋巴管内可见瘤栓，约10%的病例于区域淋巴结内可见瘤转移，免疫组化标记显示瘤细胞可表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。

分子检测显示约50%的SDH亚单位（SDHA、SDHB、SDHC 或SDHD）功能丧失性胚系突变，其中约30%为SDHA突变（多为胚系突变），免疫组化SDHA失表达，20%为SDHB、SDHC或SDHD突变。

余50%的病例SDHC促进子高甲基化和SDH复合体表观基因沉默，常过表达胰岛素样生长因子受体1R（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）；②Carney三联征相关性GIST（Carney Triad）：无家族性，可伴发肺软骨瘤（常为多灶性）和肾上腺外副神经节瘤，仅22%的患者同时合并三种肿瘤，53%的患者同时有GIST和肺软骨瘤，24%的患者同时有GIST和副神经节瘤。

其他可伴发的肿瘤包括嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤及食管平滑肌瘤。

由SDHC甲基化所致，标记SDHB为阴性，标记SDHA为阳性；③Carney-stratakis综合征相关性GIST：是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。

由SDHB（10%）、SDHC（80%）及SDHD （10%）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达丢失，标记SDHB为阴性。

1.4.2 BRAF突变型GIST 占野生型GIST的3%～7%，好发于小肠（56%），其次为胃（22%）。

组织形态上多为梭形细胞型，免疫组化标记仍显示CD117（＋）、DOG1（＋）。

分子检测显示BRAF基因15号外显子（p.V600E）突变。

少数情况下为伊马替尼（IM）耐药性二次突变。

1.4.3 NF1相关性GIST GIST在NF1患者中的发生率为7%。

NF1相关性GIST患者年龄相对较小，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，伴有Cajal间质细胞（ICC）增生。

分子检测显示NF1功能丢失性胚系突变，但突变无热点集中现象，可为插入/缺失或框内移位突变、错义突变。

1.4.4 K/N-RAS突变型GIST 原发耐药GIST或KIT/PDGFRA突变型GIST可发生RAS突变。

1.4.5 四重野生型GIST 极为罕见，可过表达分子标记CALCRL和COL22A1，或涉及酪氨酸和细胞周期依赖激酶（NTRK6和CDK6）以及ETS转录因子（ERG）等基因，尚有待于进一步研究。

1.4.6 其他类型包括PIK3CA突变和具有ETV6-NTRK3融合基因等。

1.5 小GIST和微小GIST 直径≤2 cm的GIST统称为小GIST，直径≤1 cm的GIST定义为微小GIST（micro-GIST），其中的大多数病例为偶然发现。

尽管大多数小GIST或微小GIST病例在临床上呈良性或惰性经过，但确有极少数病例显示侵袭性行为，尤其是核分裂象计数＞5/50 HPF或＞10/50 HPF者。

1.6 原发完全切除GIST的危险度评估GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST。

下列几种情形不适合进行危险度评估：①各类活检标本，包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检及内镜活检等；②已发生复发和（或）转移的GIST；③经过靶向治疗的GIST。

原发可切除GIST术后复发风险评估系统包括美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）（2008改良版）、WHO（2013年版）、美国国防病理学研究所（Armed Forces Institute of pat­ho­logy，AFIP）标准、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2016年第2版）、热点图及列线图，参见表1～5和图3～4。