注射剂除菌

注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。

下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。

1.终端灭菌产品灭菌工艺验证1）热分布试验热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。

热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。

热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。

装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。

如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。

2）热穿透试验热渗透试验是研究灭菌柜和灭菌程序对灭菌产品适用性的试验。

因此，热渗透试验一般应与申报产品一起进行，并应规定产品的批号、批号和装载方式。

在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包括热分布试验确定的冷点和高温点。

热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大f0值、最小f0值、平均f0值等。

3）微生物挑战试验应澄清微生物挑战试验中使用的生物指示剂的来源、类型、规格（D值和细菌数量）和试验结果，并说明试验中使用的生物指示剂的耐热性和数量是否对灭菌过程构成必要的挑战。

生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。

4）灭菌前微生物负荷的控制除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。

兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。

在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。

同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。

二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。

应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。

在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。

三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。

在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。

验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。

四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。

应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。

同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。

五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。

在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。

同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。

六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。

在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。

同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。

七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。

在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。

用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽,湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。

本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。

本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998年修订)的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。

本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。

二、目的蒸汽,湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。

蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。

蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。

其中:饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。

饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。

灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。

蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。

小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识小容量针剂生产中湿热灭菌基础知识基础知识部分1、为什么小容量注射剂必须要求无菌？答：因为在生产的过程中有染菌的风险，我们必须保证药品的质量所以要灭菌。

如果注射剂中含活的微生物，就会对患者生命安全带来重大威胁。

2、药典对“无菌”项目的检测标准是怎样规定的？答：简单地说，药典规定，对注射剂检测无菌项目，使用两种培养基进行接种培养，就是将待测样品分别接入最适合细菌生长的培养基和最适合霉菌生长的培养基，在各自最适合繁殖的温度条件下培养14天，不得有细菌或者霉菌长出。

3、2006年，震惊全国的“欣弗事件”是什么原因导致的？答：是因为改变（缩短）了灭菌时间灭菌不彻底造成的。

在使用中患者死亡11人。

4、药品生产中常用的灭菌方法有哪几种？答：物理灭菌：湿热灭菌，干热灭菌，滤过除菌，紫外线灭菌，辐射灭菌。

化学灭菌：气体灭菌，化学杀菌剂灭菌法。

我们所用的就是湿热灭菌。

5、为什么小容量注射剂生产工艺中要求用湿热蒸汽灭菌？答：因为小容量注射剂有玻璃瓶形成密闭环境，湿热不会发生向药品中引入水分；更重要的是：饱和蒸汽携带的“潜热”（凝结热）能通过瓶壁传导入瓶内，迅速升温到灭菌温度，达到灭菌效果，并减少高温对药品成分的损害。

6、什么是凝结热？答：气体在一定条件下凝结成液体所释放出的热量。

与液体在相同条件下，变为气体，所需要吸收的热量（汽化热）相等。

7、在100℃时，一克水蒸汽凝结成水所释放的热是多少？相当于将多少克水加热一度所需要的热量？答：一克水蒸汽凝结成水所释放的热是539卡，相当于将539克水加热一度所需要的热量。

这是一份很大的热量，正是小容量注射剂灭菌所需要的。

8、湿热灭菌强度的强度主要由哪两种参数决定的？答：温度和时间。

9、常见微生物有哪些种类？答：病毒，如流感病毒；细菌，如大肠杆菌；真菌，如酵母、曲霉等。

10、一般微生物死亡的条件是什么？答：一般微生物死亡65℃30分钟11、霉菌厚垣孢子和细菌的芽孢死亡的条件是什么？答：一般杀死芽孢为115℃20分钟12、影响湿热灭菌效果的因素有哪些?答：（１）微生物的种类和数量。

注射剂的灭菌方法
注射剂的灭菌方法通常有以下几种：
1. 高温灭菌：使用高温蒸汽或干热方法对注射剂进行灭菌。

高温蒸汽灭菌是将注射剂置于高压蒸汽中进行灭菌，一般在121C下持续加热15-30分钟，可以有效地杀灭细菌、孢子和病毒。

干热灭菌则是使用高温干热空气灭菌，通常在160-170C下持续加热1-2小时。

2. 化学灭菌：使用化学消毒剂对注射剂进行灭菌。

常用的化学消毒剂包括过氧化氢、醛类、氯化物等。

化学灭菌方法比较适用于对热敏感的注射剂。

3. 过滤器灭菌：通过将注射剂通过微孔过滤器进行灭菌。

过滤器通常具有0.2微米的孔径，可以有效过滤掉细菌和较大的微生物。

4. 辐射灭菌：使用电离辐射（如γ射线、X射线）对注射剂进行灭菌。

辐射灭菌可以杀灭各类微生物，但可能对一些药物的化学性质产生一定影响，需要进行适当的产品质量控制。

在医药行业中，以上灭菌方法通常会根据具体情况和要求进行选择和应用。

灭菌过程需要严格控制，以确保注射剂的安全性和有效性。

药学专业知识：注射剂的物理灭菌方法注射剂的灭菌方法包括物理灭菌法、化学灭菌法和无菌操作法。

物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过除菌法;化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀灭菌法。

今天主要介绍注射剂的物理灭菌方法：(一)湿热灭菌法本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。

包括煮沸灭菌法、流通蒸汽灭菌法、热压灭菌法和低温间歇灭菌等方法。

根据药品性质进行选用。

1.热压灭菌法本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。

应用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。

热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下115℃(67kpa),30分钟;121℃(97kpa)，20分钟;126℃(139 kpa)15分钟。

卧式热压灭菌柜，是一种大型灭菌器，使用时应注意的问题：①必须使用饱和蒸汽。

②必须将灭菌器内的空气排出。

③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起。

④灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10-15分钟，再全部打开。

影响热压灭菌的因素：细菌的种类与数量;药物性质与灭菌时间;蒸气的性质;介质的性质2.流通蒸气灭菌指在常压下100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。

杀灭时间为：30～60min。

特点：1)适用于对热不稳定的药品2)不能杀灭所有细菌3)需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。

通常煮沸30～60分钟，此法灭菌效果差。

4.低温间歇灭菌法作法：a.温度60～80℃1hr 灭菌b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌c.反复操作3～5次(二)干热灭菌法1.火焰灭菌法：直接在火焰中烧灼，适用于耐火焰材质，不适用于药品。

2.干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。

干热空气灭菌的条件药典规定160℃～170℃需2小时。

贝伐单抗注射液生产工艺中的灭菌方法与制剂包装贝伐单抗注射液是一种常用的抗癌药物，其生产工艺中的灭菌方法和制剂包装非常重要。

本文将详细介绍贝伐单抗注射液生产工艺中常用的灭菌方法以及适用的制剂包装。

一、贝伐单抗注射液生产工艺中的灭菌方法1. 高温高压灭菌法：该方法是传统的灭菌方法之一，通过将贝伐单抗注射液装入灭菌器，在高温高压条件下进行灭菌。

一般使用的温度为121摄氏度，压力为0.1MPa，持续时间为15-20分钟。

这种方法能够有效地杀灭细菌、真菌和病毒，但对产品质量影响较大，需加强对产品的保护。

2. 冷凝灭菌法：这是一种温度较低的灭菌方法，将贝伐单抗注射液置于配备有冷凝剂的灭菌器中，加热至65摄氏度，持续时间为30-45分钟。

该方法适用于热敏感性较高的药物，能够有效杀死细菌和病毒，但对真菌的灭菌效果较差。

3. 双滤法：该方法是将贝伐单抗注射液通过0.22微米过滤器和0.45微米过滤器进行连续过滤，以进行灭菌。

此方法主要用于降低微生物的数量，但并不能杀死微生物。

4. 微波辅助灭菌法：这是一种新兴的灭菌方法，通过微波加热来杀灭微生物。

贝伐单抗注射液在密闭的容器中进行微波辅助灭菌，可快速杀灭微生物，并能够有效保持药物的活性。

然而，该方法的应用还需要进一步的研究和验证。

二、贝伐单抗注射液的制剂包装贝伐单抗注射液的制剂包装需要符合相关的药品包装标准和要求，保证药品的质量和安全性。

1. 注射用小容量袋：贝伐单抗注射液常使用的包装形式之一是小容量注射用袋装。

这种包装方式具有剂量准确、易于使用和携带的优点，能够有效保护药物免受外界环境的污染。

2. 注射用安瓿：贝伐单抗注射液也可以使用注射用安瓿进行包装。

注射用安瓿具有密封性好、使用方便等特点，能够避免药物的污染和氧化。

3. 其他包装形式：除了小容量袋和安瓿，贝伐单抗注射液还可以采用其他形式的包装，如玻璃瓶、塑料瓶等。

无论采用何种包装形式，都需要符合药物包装的相关标准和法规，确保药品的质量和安全性。

附件目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (19)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (22)四、附件 (25)五、参考文献 (26)一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的最终灭菌工艺（Terminal Sterilization Process）和无菌生产工艺（Aseptic Process）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

本指导原则主要适用于注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。

本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。

发布日期 20050628栏目化药药物评价标题注射剂灭菌工艺及输液剂灭菌需关注的问题正文审评四部张玉琥高青摘要灭菌是注射剂制备工艺的重要步骤。

本文对注射剂灭菌工艺涉及的无菌保证水平、常用灭菌方法以及灭菌工艺验证等进行了简要介绍，并对输液剂灭菌需特殊关注的问题进行了讨论。

关键词注射剂；输液剂；灭菌注射剂的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。

灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况，选择适宜的灭菌方法，做到既杀死或除去微生物，达到灭菌目的，又保证药物的治疗作用和稳定性。

审评工作中注意到申报的部分注射剂品种其灭菌工艺存在问题，如灭菌方法选择不当、采用的灭菌温度偏低或灭菌时间偏短等，不能达到灭菌要求。

本文对注射剂灭菌工艺涉及的有关问题做简要介绍，供注册申请人选择研究制剂灭菌工艺时参考。

1 无菌保证水平和无菌检查灭菌制剂的无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。

为保证用药安全，注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个）。

灭菌制剂的无菌保证水平可通过验证确定。

无菌检查是灭菌制剂质量控制的一个重要指标。

但无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来，除非是较严重污染的情况。

因此，灭菌制剂的无菌保证不能依靠终产品的无菌检查结果，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。

2 注射剂常用灭菌工艺注射剂常用灭菌方法包括湿热灭菌和过滤除菌法。

2.1 湿热灭菌法系指将物品放在灭菌器内，利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法。

蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋白质变性凝固，灭菌能力强，因此湿热灭菌是最有效及用途最广的灭菌方法。

注射剂制备中常用的湿热灭菌法包括热压灭菌和流通蒸汽灭菌。

国家食品药品监督管理总局药品审评中心（100038）许真玉注射剂过滤除菌工艺的讨论摘要：目的 对注射剂过滤除菌工艺的研究和验证进行讨论，供注射剂生产者参考。

方法 以国内外相关技术指导原则为基础，结合日常技术审评工作经验，进行讨论。

结果与结论 过滤除菌工艺研究需要关注物料的质量控制、除菌过滤器的选择、除菌过滤工艺参数的研究、除菌过滤生产过程的控制等。

过滤除菌工艺验证需要关注培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统验证等。

需要通过系统的工艺研究和验证，通过整个生产环境和生产过程的合理控制，保证过滤除菌工艺实现既定的无菌保证水平。

关键词：过滤除菌工艺；工艺研究；工艺验证中图分类号：R95 文献标识码：A文章编号：1005-8257（2014）07-0083-03注射剂是指药物与适宜的溶剂或者分散介质制成的供注入体内的一种制剂，在临床应用时直接注射入人体组织、器官或者血液。

注射剂是无菌制剂的一种，注射剂的无菌是通过良好控制且经过验证的灭菌/除菌生产工艺、生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice for pharmaceutical products，GM P）实现的。

注射剂的灭菌/除菌生产工艺一般按照“决策树”进行选择（见附图所示），根据无菌保证水平（S ter i l it y Assurance Level，SAL）的高低和风险的大小，注射剂首选终端灭菌工艺，对于不能耐受终端灭菌工艺的，可以考虑采用无菌生产工艺，包括过滤除菌工艺和无菌分装工艺[1]。

由决策树可见，无菌生产工艺是无菌保证水平相对较低、而风险相对较高的一类工艺，但由于一些热不稳定的药品不能耐受终端灭菌工艺，不得不选择无菌生产工艺。

目前，国内很多注射剂生产者，在无菌生产工艺研究和验证方面还存在一些不足。

本文结合国内外相关指导原则，针对无菌生产工艺中的过滤除菌工艺的研究和验证进行讨论，希望与相关人员交流。

注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂的灭菌过程是确保药品质量和安全的重要环节。

灭菌工艺的研究和验证对于保证注射剂的无菌性至关重要。

本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究以及验证指导原则，以提供指导和参考。

一、注射剂灭菌工艺研究1. 灭菌方法的选择：在注射剂灭菌工艺研究中，首先需要选择合适的灭菌方法。

常见的灭菌方法包括热灭菌、辐射灭菌和化学灭菌等。

根据不同的药品特性和使用要求，选择适当的灭菌方法，确保药品的无菌性。

2. 灭菌工艺参数的确定：灭菌工艺参数的确定是灭菌工艺研究的关键环节。

包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力等参数的确定。

通过实验研究和数据分析，得出最佳的灭菌工艺参数，以确保药品在灭菌过程中的无菌性。

3. 灭菌效果的评价：灭菌效果的评价是灭菌工艺研究的重要内容。

通过微生物学方法对灭菌后的样品进行检测，评估灭菌效果。

常用的评价指标包括菌落总数、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。

评价结果的合格性将直接影响灭菌工艺的验证结果。

二、灭菌工艺验证指导原则1. 灭菌工艺验证的目的：灭菌工艺验证的目的是验证所设计的灭菌工艺是否能够确保注射剂的无菌性。

通过严格的验证过程，评估灭菌工艺的有效性和可靠性，为生产实践提供科学依据。

2. 验证样品的选择：灭菌工艺验证需要选择具有代表性的样品进行验证。

样品的选择应考虑到药品的不同特性和使用要求，确保验证结果具有可靠性和可行性。

3. 验证方法的确定：灭菌工艺验证的方法应结合实际情况进行选择。

常用的验证方法包括生物指示物法、物化指标法和微生物学检测法等。

根据不同的药品特性和验证要求，选择适合的验证方法。

4. 验证参数的确定：灭菌工艺验证需要确定合适的验证参数。

包括灭菌温度、灭菌时间和灭菌压力等参数的确定。

通过合理的参数选择，验证灭菌工艺的可行性和有效性。

5. 验证结果的评估：灭菌工艺验证的结果需要进行评估。

根据验证结果，评估灭菌工艺的合格性和可行性。

如果验证结果符合要求，说明灭菌工艺设计合理；如果验证结果不符合要求，需要进行工艺调整和改进。

探索注射剂过滤除菌的风险控制摘要：本次课题主要针对过滤除菌工艺的相关内容进行探讨，重点在于注射剂的过滤除菌工艺，主要包括过滤除菌工艺的相关内容，过滤除菌工艺验证，注射剂的过滤除菌风险控制等等。

关键词：注射剂；过滤除菌；质量监控一、过滤除菌工艺从定义的角度进行分析，所谓的过滤除菌，其实就是以过滤除菌器作为基础，将物料当中的微生物进行过滤，最终就可以得到无菌的物料，这种技术的影响因素较多，而且在操作期间需使用多种类型的设备，特别是在开展过滤除菌期间物料的控制，技术参数过滤器的选择，甚至生产控制等等都会导致后期的除菌水平产生直接影响。

物料的控制，过滤器的选择，工艺参数的选择，过滤过程的控制等都应给予足够的关注。

特别是在除菌过滤过程的控制方面，微生物通过过滤器的概率会随着过滤溶液当中微生物的数量改变，两者之间呈现出正比的关系，所以在工艺流程期间，我们需要对微生物复刻的情况进行严格控制，还需要针对不同环节的时间进行优化。

注射剂则是指将药物与适宜的溶剂或者分散介质制作而成的，可以进入到人体内的溶液，乳液或者悬浮液。

二、过滤除菌工艺验证整个工艺质量的决定性因素，包括过滤除菌工艺的质量，所以在进行产品生产的过程当中，现场工作人员必须要根据产品的具体情况进行一系列的验证工作，包括罐装试验以及除菌过滤系统验证。

以培养基模拟灌装试验的方式进行微生物的检测需要对无菌工艺的环节进行体的综合性评价，它主要用于微生物培养基的检测代替物料，对无菌工艺进行评估以及验证需要注意的是，在验证的过程当中需选择质量达标的培养基，并且模拟最差生产条件进行试验工作，培养基的选择需要根据培养基的澄清度，浓度物料进行灭菌，适应性进行选择，而且培养基因包含多种类型的细菌，例如革兰氏，阳性菌革兰氏阴性菌酵母菌等等。

在实验期间可以通过参照中国药典附录当中的培养基微生物生产的过程进行试验，确保微生物生长的过程具有合理性的特点，当然也需要充分考虑到有可能影响试验结果的因素，排除这些因素对实验结果产生消极的影响，例如研究人员的换班，研究人员的休息过程，以及设备意外故障等问题等等。

注射剂过滤除菌的风险控制摘要：在无菌生产工艺当中主要包含了无菌分装工艺和过滤除菌工艺。

比如说，注射用阿奇霉素，这就属于无菌分装工艺，主要是设计为冻干粉针，其主要特点在于药物溶液在进行无菌过滤之后，在无菌的条件下将其注入到灭菌容器当中进行冻干封存或者是进行无菌封装封存。

我们主要对这种类型的产品在生产过程中，终端过滤除菌工艺当中，所出现的一些质量风险因素和控制途径进行分析和研究，以供参考。

关键词：注射剂；过滤除菌；风险控制引言注射剂主要指的是一种药物和相应的分散介质溶剂等共同形成的可以向体内注入的悬浊液、乳状液以及溶液等，或者是一些在使用之前稀释或者配制成混悬液溶液的粉末以及浓溶液的无菌制剂，通过我国相关要求规定，依照无菌保证水平、风险水平进行管理。

终端灭菌工艺是注射剂灭菌过程中使用最普遍最合理的一种方式，如果某些药物无法耐受终端灭菌工艺，也就是一些对热不稳定性的药物，使用的主要灭菌方式为无菌生产工艺。

1 过滤除菌工艺1.1GMP对过滤除菌的规定当前在新版的无菌药品规定当中对相应的条款作出了规定，可最终灭菌的产品不得通过过滤除菌的方式替代最终灭菌工艺，若是药品在进行生产的过程中无法在最终包装容器当中完成灭菌操作，可以通过除菌过滤器对药液进行过滤，放入到已灭菌的容器当中，因为除菌过滤器无法全部滤走病毒和支原体，所以可以通过热处理等方式对除菌过滤法无法消灭的细菌进行灭除处理。

与此同时，还可以通过相应的措施对过滤药液当中残留的细菌进行控制。

在过滤除菌工艺当中一定要控制细菌的相对水平，保证细菌的数量达到最低，并且对风险进行相关控制，是一种很难处理的除菌工艺。

1.2 过滤除菌膜选择的理论依据在进行除菌过滤工艺操作的过程中，有很多因素会对工艺的应用产生影响，主要是微生物的特征、液体的性质等，在除菌工艺操作的过程中使用的方法主要有微孔过滤法、超滤、反渗透法。

反渗透法主要是对离子进行交换，将水中的可溶性金属盐取出，与此同时还可以去除病毒、细菌和一些有机物。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。

本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。

二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。

湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。

注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。

注射剂的灭菌与无菌技术一、概述1.灭菌法：是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。

灭菌是生产灭菌制剂的重要过程之一。

2.灭菌标准：微生物包括细菌（致病与非致病菌）、真菌、病毒，这些微生物无所不在，且繁殖速度惊人。

其中细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死，因此灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。

3.注意区分灭菌、防腐、消毒、概念的区别。

（1）灭菌：是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。

（2）防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。

（3）消毒：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。

4.灭菌方法可分为：（1）物理法a.干热灭菌法c.射线灭菌法d.滤过灭菌法（2）化学灭菌法（环境灭菌）a.化学气体灭菌法b.化学药剂灭菌法（3）无菌操作法灭菌方法的选择：根据灭菌的要求及制剂的稳定性两个方面来选择。

二、物理灭菌法（一）湿热灭菌法本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。

1.热压灭菌法：是用大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法，是最可靠的灭菌方法。

（1）常用的几个压力与温度及时间的对应关系115℃～67 kpa～30min121℃～97 kpa～20min126℃～139 kpa～15min（2）灭菌设备-灭菌柜操作注意事项A.必须使用饱和蒸气B.必须将柜内空气排净C.压力回零后再开启柜门，防止带压操作D.防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂（3）影响灭菌效果因素A.细菌的种类与数量B.药物性质与灭菌时间C.蒸气的性质D.介质的性质2.流通蒸气灭菌法：指在常压下100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。

杀灭时间为：30～60min。

特点：1）适用于对热不稳定的药品2）不能杀灭所有细菌3）需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法：把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。

灭菌时间为：30～60min。

灭菌效果差。

4.低温间歇灭菌法：作法：a.温度60～80℃1hr灭菌b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌c.反复操作3～5次（二）干热灭菌法干热灭菌法分为：火焰灭菌法、干热空气灭菌法※1.细菌对热敏感性：杀灭繁殖型细菌需100℃、干热1hr杀死；芽胞菌：按药典规定：160℃～170℃需2hr以上、170℃～180℃需1hr以上、250℃需45 min。