口服固体制剂参比制剂确立原则.

生物等效性试验生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究通常采用Cmax 和AUC进行评价。

生物等效的接受标准：一般情况下，Cmax和AUC 几何均值比值的90%置信区间数值应落在80.00%-125.00%范围内，对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。

一个完整的生物等效性研究包括研究设计、生物样本分析、统计分析、结果评价四个方面内容。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究(以临床疗效为终点)和体外研究。

研究设计1、两制剂、单次给药、交叉试验设计；2、两制剂、单次给药、平行试验设计：适用于半衰期较长的药物；3、重复试验设计：适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%）。

受试者选择1、年龄在18周岁或以上，同一批受试者年龄相差不宜超过10岁；2、如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；3、为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料；4、如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5、当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。

参比制剂的选择：1、尽可能选择原研产品；2、国际公认的同种药品，指在欧盟、美国上市并获得参比制剂地位。

给药方案：1、推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性；2、若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可选择多次给药；3、给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。

食物影响1、通常需进行空腹和餐后生物等效性研究；2、如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究；3、仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究；4、如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究；5、对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。

参比制剂遴选与确定程序参比制剂是指用作药物研究和质量控制的参考标准，是为了确保药物的安全性、有效性和一致性而制定的一套标准品。

参比制剂的选取和确定程序非常重要，下面我们就来详细介绍一下这个过程。

首先，在选择参比制剂之前，需要明确药物的目的和应用。

根据药物的性质和临床用途，确定应当使用哪些化合物作为参比制剂。

一般来说，参比制剂应当具有代表性、稳定性和可复制性。

代表性意味着参比制剂具有与要检测的药物相似的化学结构和药理学特性。

稳定性意味着参比制剂在储存条件下能够保持其特性和稳定性，不发生分解或变化。

可复制性意味着参比制剂的制备方法可复制，并能够得到相似的结果。

其次，在确定参比制剂之前，需要进行合适的验证实验。

验证实验通常包括合适的物理化学性质、纯度和成分的检测。

物理化学性质的检测包括外观、溶解度、熔点、密度等。

纯度的检测包括含量测定、杂质检测等。

成分的检测则是针对药物的特定化合物进行检测。

通过这些实验，我们可以确认所选择的参比制剂是否符合要求，并且能够提供准确的结果。

最后，在确定参比制剂之后，需要进行有效的标定和标签化。

标定是指确定参比制剂的含量或活性的过程。

标签化是指为参比制剂添加标签或标识，以便在质量控制和使用过程中进行识别和追踪。

标定和标签化的过程需严格按照相应的法规和规定进行。

总结起来，参比制剂的选取与确定程序包括明确药物目的和应用、选择合适的化合物作为参比制剂、验证参比制剂的物理化学性质、纯度和成分，以及进行有效的标定和标签化。

这个过程旨在确保参比制剂的质量和可靠性，从而为药物的研究和质量控制提供可靠的参考依据。

对于药物的安全性和有效性来说，参比制剂的选取和确定是至关重要的一环。

只有选择合适的参比制剂，并且按照规定进行标定和标签化，才能保证药物的质量和一致性，最终达到预期的治疗效果。

仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项作者：李帅陈桂良来源：《上海医药》2020年第13期摘要在开展仿制药一致性评价中，首先需准确确定参比制剂，并按照国家药品监督管理局的要求进行申请。

本文介绍快速查询参比制剂的方法、常用网站以及在确定参比制剂时应注意的一些事项。

关键词参比制剂仿制药一致性评价中图分类号：R926； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0015-04Methods and precautions for quick confirmation of reference preparation in consistency evaluation for genericsLI Shuai*， CHEN Guiliang（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）ABSTRACT In the consistency evaluation of generics， it is necessary to accurately confirm the reference preparation and to apply according to the requirements of the National Medical Products Administration. This article introduces the method for quick inquiry of reference preparation，websites commonly used and some notices for confirming reference preparation.KEy WORDS reference preparation； generics； consistency evaluation截至2020年3月底，國家药政管理部门共发布了24批仿制药参比制剂目录（总计2 618个品规）。

2022年江西省执业药师继续教育试题与答案2选择题（每题有一个或一个以上最佳选项，请选出最符合题意的答案）1、O/在WHHAI提出的非政府雇员最低工资法（LPGW），是计算药品费用相当于国家政府工作人员日（A）的天数。

：(1分)某A最低工资B平均工资C最高工资D绩效工资2、以下关于中位价格比值（MPR）的说法不正确的是（D）：(1分)某A某药品的MPR是调查机构中该药品最高价格与该药品国际参考价格的比值B可用于衡量某地区或某国药品价格水平与国际药品价格水平的差异CMPR<1，表示调查地区某药品的价格低于国际参考价格DMPR<1，表示调查地区某药品的价格高于国际参考价格3、按照WHO药品价格调查方法，每一个调查地区要选择公立医院（）家，零售药店/药房（）家，民营医院（）家。

：(1分)某AA555B777C666D4444、按照WHO药品价格调查指南，调查地区需在确定的行政区中选择（）个符合一定条件的地区。

：(1分)某AA6B7C5D45、根据历史经验，判断总体标准差为15，总体单位数总为1000个医疗机构，希望的平均误差在3元之间，调查结果要求在95%的置信范围内，则抽样调查的样本含量为（）。

：(1分)某AA88B85C92D976、通常，不考虑医疗保障的情况下，消费者（患者）面对的药品价格是（A）：(1分)某A零售价格B出厂价格C批发价格D国家最高零售限价7、以下方法中，（A）不是概率抽样方法。

：(1分)某A定额抽样B系统抽样C分层抽样D整群抽样8、下列研究方法中，（A）是一种前瞻性研究。

：(1分)某A队列研究B现况研究C病例对照研究D病例研究9、药品价格是指药品作为一种商品的（A）表现形式。

：(1分)某A价值B使用价值C劳动价值D生产成本10、生物转化(ABC)：(1分)某A.主要在肝脏进行B.第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合C.与排泄统称为消除D.使多数药物药理活性增强，并转化为极性高的水溶性代谢物E.主要在肾脏进行11、影响药物作用因素包括(ABCDE)：(1分)某A.年龄，遗传异常B.性别，病理情况C.心理因素，药物耐受D.机体生理功能时间节律性，药物的时间节律性E.药物剂型，配伍禁忌12、临床用硝苯地平治疗心绞痛发作根据昼夜节律特点为（ad）：(1分)某A．心肌梗死、短暂心肌缺血的发病频数，在昼夜间的波动，呈现早晨（6:00时）到中午（12:00时）之间的高峰，在午夜后4:00时左右低谷。

口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则在药物研发和制剂过程中，了解口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是非常重要的。

口服固体制剂是最常见的药物给药形式之一，通过口腔吸收进入血液循环。

本文将深入探讨口服固体制剂溶出曲线测定的原理及比较原则，并分享我的观点和理解。

1. 溶出曲线测定的原理口服固体制剂的溶出曲线测定是评估药物释放速度和溶出特性的重要工具。

它通常通过体外试验进行，试验中固体制剂被置于体模型（如流体槽）中，模拟体内环境，然后测定药物在不同时间点的溶出量。

溶出曲线是描述药物溶出速率和时间关系的图形。

通常，溶出曲线以时间为横坐标，以溶出量或释放度（如百分比）为纵坐标。

曲线的形状和特征能提供关于制剂性能和药物释放机制的有用信息。

2. 比较原则2.1. 相似性比较口服固体制剂溶出曲线的相似性比较是评估不同产品（如不同厂家的仿制药）之间的溶出特性是否相似的重要方法。

相似性比较需要将参比制剂和待比制剂在相似条件下进行溶出曲线测定，并进行统计学分析以确定两者之间的差异。

2.2. 生物等效性评价口服固体制剂的生物等效性评价是比较不同制剂或药物给药形式之间是否具有相似的生物利用度的评估方法。

生物等效性评价一般是通过进行药物体内动力学研究，如测定血浆药物浓度、药动学参数等来进行的。

3. 我的观点和理解通过口服固体制剂溶出曲线测定及比较可以评估不同制剂之间的溶出特性和生物利用度。

在仿制药评价中，比较待评价药物与原研制剂的溶出曲线可以确定仿制药是否具有与原研制剂相似的药效。

通过对溶出曲线的研究，我们还可以了解到药物的释放机制、影响药物溶出速率的因素等，有助于优化制剂的设计和改进。

总结与回顾：口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是药物研发和制剂工艺中至关重要的一环。

通过溶出曲线测定，我们可以评估口服固体制剂的溶出特性和药效，并与其他制剂进行比较。

相似性比较和生物等效性评价是口服固体制剂研究中常用的比较原则。

这些研究有助于提高制剂的质量和性能，并确保药物的有效性和安全性。

附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。

原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。

本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。

（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。

如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。

若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。

优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。

（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。

如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。

若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。

（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。

三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。

（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。

（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。

四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。

国家食品药品监管总局对《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》的政策解读一.《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号，以下简称《公告》）出台的背景和意义？自《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）发布以来，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作扎实推进，有的企业已经完成了部分品种研究工作，进入申报审评阶段。

为进一步加强对企业的指导，提高工作效率，我局对前期工作进行了总结和分析，研究制定了本《公告》，对一致性评价工作各环节进行了优化调整，旨在保障受理、检查、检验和审评等环节顺畅衔接，保障评价标准统一。

二.针对参比制剂确定和获得，《公告》中提出了哪些优化措施？为了便于企业开展研究工作，总局目前已发布8批610个品种规格的参比制剂，包括《关于落实﹤国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见﹥有关事项的公告》（2016年第106号）中公布的《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》（以下简称《289品种目录》）中的163个品种（219个品规）。

该目录中另约有90左右品种为改规格、改剂型、改盐基的品种，按照《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等技术指南，上述改规格、改剂型、改盐基的约90左右品种的参比制剂选择依据也已明确。

至此，已经对《289品种目录》中大多数品种的参比制剂选择给出指导。

《公告》一方面对参比制剂选择顺序进一步明确，另一方面明确我局将继续对企业备案的参比制剂进行遴选和确认，符合参比制剂要求的发布参比制剂目录。

关于参比制剂获得事宜，企业可以通过申报一次性进口申请及进口备案、通关等程序来获得参比制剂，除此之外，《公告》明确企业还可以通过其他方式获得参比制剂，在提交一致性评价资料时，仅需在资料中提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明参比制剂真实性即可。

关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)等文件精神，开展我省仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)工作，促进我省医药产业升级，提升质量水平，保障药品安全性和有效性，增强市场竞争力，经省政府同意，现就开展一致性评价工作提出一、一致性评价对象和时限(一)评价对象。

化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照(二)评价时限。

1. 凡2007年10月1日前批准上市，列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年年底前完成一2. 上述品种以外的其他化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价。

自第一个品种通过一致性评价之日算起，满3年后不再受理其他企业相3. 除上述两项以外的化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药(包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种)，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。

逾期未完二、参比制剂选择和确定(一)药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)要求选择(二)药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》(食品药品监管总局公告2016年第99号)，将选择的参比制剂向国家食品(三)参比制剂由企业自行购买，并须具有合法证明文件。

购买已在中国境外上市但境内未上市的参比制剂，企业按照《食品药品监管总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》(食品药品监管总局公告2016年第120号)要求进口，获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。