药物共晶的合成和结构分析

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。

依诺沙星与对苯二甲酸的共晶制备及结构、溶解度测定
乐晓帅
【期刊名称】《湖北科技学院学报》
【年(卷),期】2016(036)012
【摘要】药物共晶是活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下通过分子识别而成的晶体,并且API和CCF的纯态在常温下均为固体.药物共晶在维持药物共价结构的同时,对活性药物成分的物化性质产生影响,了解共晶现象及其性质,可以改善药物的物化性质,提高药物的稳定性和生物利用度,使药物发挥更好的疗效.本文选用依诺沙星为模型药物,利用溶剂挥发法来制备依诺沙星与对苯二甲酸的不同物质的量配比的共晶产物,并进行共晶产物的晶体结构测定与分析.再进一步对共晶产物做溶解度测定的实验,探究在不同的共晶操作之后依诺沙星溶解度的变化程度.
【总页数】7页(P102-108)
【作者】乐晓帅
【作者单位】咸宁实验外国语学校,湖北咸宁 437100
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.对苯二甲酸的溶解度测定与关联 [J], 王勤波;徐海波;李希
2.对苯二甲酸、对甲基苯甲酸和对羧基苯甲醛在醋酸-水体系中溶解度的测定与关
联 [J], 张存吉;万辉;管国锋
3.对苯二甲酸在反应液中溶解度的测定 [J], 李静;马海洪;丁海兵
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5.压力衰减法测定CO2在固态聚对苯二甲酸乙二醇酯中的溶解度 [J], 陈淼灿; 赵玲; 刘涛; 吴江伟; 袁渭康
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合成小分子化学药物的产物分析与结构表征在药物研究开发领域中，合成小分子化学药物是一个非常重要的环节。

这些化合物通过多个步骤进行合成，并最终得到产品。

但是，得到产物后，药物研究人员需要对其进行充分的分析和结构表征，以确保产物的纯度和质量，为进一步的临床试验和应用打下基础。

产物分析技术目前常见的产物分析技术有质谱分析、核磁共振（NMR）分析、高效液相色谱（HPLC）分析等。

这些技术各有优劣，可根据实际情况灵活选用。

质谱分析质谱分析是一种通过对化合物中分子离子的质量进行测量及其碎片进行分析得出化合物结构信息的分析方法。

质谱分析具有高分辨率、高灵敏度和高速度的特点。

常见的质谱技术包括红外光谱（IR）、质子磁共振氢谱（1H-NMR）和碳谱（13C-NMR）等，其中1H-NMR和13C-NMR是最为常见的质谱应用技术。

核磁共振分析核磁共振分析是目前最为常用的化合物分析方法之一。

通过对核自旋的行为进行观察，可以得出化合物分子的结构信息。

核磁共振分析具有高精度、高灵敏度和高分辨率等优点，适用于化合物的定量和质量控制等多个领域。

高效液相色谱分析高效液相色谱分析是一种基于溶液的分离技术，具有高分离效率、分析速度快和易于自动化等特点。

该分析方法可以用于纯度评定、物质鉴定和药物检测等多个领域。

产物结构表征技术在得到化合物产物后，需要对其进行合理结构表征。

当前，主要有四种方法可用于此目的：X射线晶体衍射技术、NMR技术、质谱学技术和拉曼散射技术。

X射线晶体衍射技术在药物研究开发过程中，X射线晶体衍射技术广泛应用于产物结构表征方面。

该技术具有高分辨率、完全不需样品陈列，标准化样品制备等显著优点。

该技术在靶标发现、理解药物作用机制和药物优化方面有着不可替代的作用。

NMR技术在药物研究开发过程中，当晶体技术难以获得晶体可待化合物时，NMR技术可以起到很好的作用。

NMR技术是一种无需晶体即可提供分子信息的方法。

该技术具有高分辨率、无毒、无辐射等优点，在药物研发中有着广泛的应用。

药学中的药物微观结构分析药物微观结构分析是药学领域中非常重要的研究内容之一。

通过对药物的微观结构进行分析，可以全面了解药物的成分和相互作用等重要信息，为药物的研发和应用提供科学依据。

本文将介绍药物微观结构分析的方法和应用。

一、药物微观结构的分析方法1. 光学显微镜观察分析光学显微镜是最常用的药物微观结构分析工具之一。

通过光学显微镜可以观察到药物的形态结构，例如晶体形态、晶格结构等。

同时，还可以观察药物与其他成分之间的相互作用，比如溶解度、晶型转变等。

2. 扫描电子显微镜（SEM）观察分析扫描电子显微镜具有极高的分辨率，可以观察到药物的表面形态结构和微观形貌特征。

通过SEM分析，可以获得药物的表面形貌、孔隙结构以及晶体的形态特征等信息。

此外，还可以进行元素分析，以了解药物中各元素的分布情况。

3. 透射电子显微镜（TEM）观察分析透射电子显微镜可以观察到药物的内部结构和晶体结构。

通过TEM分析，可以获得药物的微观晶体结构、晶胞参数、晶粒尺寸等信息。

此外，还可以进行成分分析，以确定药物的化学组成。

4. X射线衍射（XRD）分析X射线衍射是一种常用的药物微观结构分析方法。

通过测定药物的衍射谱，可以确定药物的结晶相、晶胞参数、晶格结构等信息。

同时，还可以研究药物的晶型转变、晶体稳定性等问题。

5. 核磁共振（NMR）分析核磁共振是一种非常重要的分析方法，对药物微观结构的分析具有重要意义。

通过核磁共振技术，可以获得药物的分子结构、分子间作用力等信息，为药物的设计和优化提供重要依据。

二、药物微观结构分析的应用1. 药物研发药物微观结构分析为药物研发提供了重要的科学依据。

通过对药物微观结构的分析，可以了解药物的成分和相互作用，优化药物的药效和安全性。

2. 质量控制药物微观结构分析在药物的质量控制中扮演着重要角色。

通过分析药物的微观结构，可以确定药物的纯度、结晶性和稳定性等参数，确保药物的质量符合标准。

3. 药物相互作用研究药物微观结构的分析还可以用于研究药物之间的相互作用。

呋塞米的药物共晶及其异烟肼衍生物的合成研究临床中多数药物活性成分（API）属于BCS II和IV类药物,它们的溶解度都比较差。

近年来,晶体工程被广泛的应用于医药领域,通过药物共晶或者药物盐作为可替代的API固体形式,从而有效改善药物溶解性。

其中,含磺酰基药物分子中的磺酰基可以增加极性从而降低hERG毒性,和该官能团在超分子共晶或成盐的作用,得到了药物化学家的关注。

本论文根据晶体工程中的acid???amine超分子合成子,以含有磺酰基的呋塞米（FS）和樟脑磺酸（Cam）为研究对象,选用含有氨基的化合物作为共晶形成剂（CCF）,遵循“绿色化学”的理念设计合成一系列药物共晶或者药物盐。

此外,以异烟肼为原料合成了异烟肼衍生物。

主要的研究内容如下:1.通过固态研磨快速筛选了API分子呋塞米（FS）和几种共晶形成剂,如六次甲基四胺（HTEM）、金刚烷胺（Amd）和异烟肼（INZ）的共晶和成盐。

进一步通过溶液挥发法,得到了两种药物盐（FS）₁（HTEM）₁、（FS）₁（Amd）₁和一种药物共晶（FS）₁（INZ）₁的结晶,通过X-射线粉末衍射、单晶X-射线衍射和红外光谱对结构进行了表征。

桨化实验、差示扫描量热法和热重实验研究了三种新型晶体的溶剂稳定性和热稳定性。

动态蒸汽吸附实验说明（FS）₁（HTEM）₁是非吸湿性的,而另两种晶体是吸湿性的。

研究在不同pH值下共晶或药物盐的溶解度,结果表明水为溶媒时,（FS）₁（HTEM）₁和（FS）₁（INZ）₁相比于原料FS,溶解度有显著的提升,并且在pH=6.8时,所有的晶体都具有最大的溶解度。

药物晶型基本知识什么是药物晶型？药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式和结构形态。

药物晶型的不同会影响药物的物理性质、化学稳定性、生物利用度以及药物的溶解度和溶出速度等关键特性。

因此，研究药物晶型对于药物的研发、制备和品质控制至关重要。

药物晶型的分类药物晶型可以分为多种不同的形式，常见的分类包括：1.同质晶型：同一种药物分子以不同的方式组成晶体结构，但其化学成分相同。

同质晶型的不同排列方式可能会导致药物性质的差异。

2.多态晶型：同一种药物分子以不同的晶体结构形态存在，其晶体结构和物理性质各不相同。

多态晶型的存在可能会对药物的稳定性、生物利用度和溶解度等产生显著影响。

3.伪多态晶型：与多态晶型类似，但伪多态晶型的晶体结构形态是由于外界条件（如溶剂、温度、压力等）的影响而产生的。

4.共晶型：两种或多种药物分子共同形成晶体结构，共晶型的存在可能会影响药物的溶解度和溶出速度等特性。

药物晶型的研究方法为了研究药物晶型，科学家们使用了多种实验方法和理论模型。

以下是一些常见的药物晶型研究方法：1.X射线衍射（XRD）：XRD是一种常用的技术，可以通过测量药物晶体对X射线的衍射来确定晶体结构。

XRD可以用来鉴定药物的晶型以及晶体结构的变化。

2.热分析（Thermal Analysis）：热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。

DSC可以测量药物晶体的热性质，如熔点和熔解热等。

TGA可以测量药物晶体的热稳定性。

3.核磁共振（NMR）：NMR可以用来研究药物分子在晶体中的结构和动力学性质。

4.计算模拟：通过计算模拟方法，可以预测药物晶型的稳定性和物理性质。

分子动力学模拟和密度泛函理论等方法被广泛应用于药物晶型研究。

药物晶型的影响因素药物晶型的形成和转变受到多种因素的影响，包括：1.溶剂选择：不同的溶剂可以促进或抑制药物晶型的形成，溶剂的选择对于控制药物晶型具有重要意义。

2.温度和压力：温度和压力的变化可以导致药物晶型的相变，从而影响药物的物理性质和溶解度等。

药物晶型的分类及特点
药物晶型是指药物分子在结晶过程中所形成的具有特定结构和特征的晶体形态。

药物晶型的分类主要包括单质晶型和共晶型，同时还可以根据晶体结构、物理性质和热学性质等特点进行进一步的细分。

单质晶型是指药物分子在结晶过程中只存在一种结构形态。

根据晶体结构的不同，单质晶型可以分为α晶型、β晶型等。

这些不同晶型的形成可以由多种因素引起，包括温度、溶剂、浓度、晶体生长速率等。

不同晶型的药物可能具有不同的物理性质和稳定性，对药物的效果和剂型设计有重要影响。

共晶型是指两种或多种物质以化学反应的形式结合形成的晶体结构。

共晶型的
药物结晶通常具有更好的溶解度和生物利用度，因此具有更好的药效。

共晶型的形成一般由药物分子和辅助物质之间的相互作用和相对比例决定。

共晶型的药物更易于制备和吸收，因此对于药物的研发和制造具有重要意义。

药物晶型的特点主要包括物理性质、溶解度和生物利用度等方面。

不同晶型的
药物可能具有不同的结晶形态、熔点和储存稳定性。

药物晶型的选择和控制可以对药物的质量、稳定性和疗效产生重要影响。

在药物开发过程中，了解药物晶型的分类和特点对于药物的研发、制造和质量
控制非常重要。

研究药物晶型可以帮助科学家们理解药物的结构和性质，并提供指导药物制造工艺和剂型设计的依据。

同时，药物晶型的探索还可以为药物的结构优化和性能改善提供新的思路和方法。

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药物分子的结构优化与合成药物的研发是现代医药领域的重要课题之一，药物分子的结构优化与合成是其中关键的环节。

本文将探讨药物分子的结构优化与合成的方法和技术。

一、概述药物分子的结构优化与合成是指通过对药物分子结构的调整和改良，以提高其活性、选择性和药代动力学特性等性质，从而达到更好的药效和临床应用价值。

这一过程需要经历设计、合成、筛选、评价等多个阶段，涉及到有机合成化学、药物化学、药物分析等多个学科领域的知识与技术。

二、药物分子的结构优化1. 分子结构模拟分子结构模拟是药物分子结构优化的一项重要手段。

通过计算机模拟，可以预测分子的物理性质、化学性质和生物活性等参数，为分子的优化设计提供指导。

常用的模拟方法包括分子力场、量子化学计算和分子对接等。

2. 结构活性关系研究结构活性关系研究是药物分子结构优化的核心内容。

通过分析药物分子结构与其生物活性之间的关系，揭示出结构特征对活性的贡献，从而指导分子的优化设计。

这一研究方法常用的手段包括定量构效关系（QSAR）分析和分子片段组装等。

三、药物分子的合成方法1. 有机合成方法有机合成方法是药物分子合成的基础，通过有机反应的选择和条件的优化，可以合成目标分子。

常用的有机合成方法包括烷基化、酯化、烯化、芳基化等，这些方法需要兼顾反应的效率、产率和环境友好性。

2. 多步合成多步合成是合成药物分子的常用策略。

通过一系列有机反应的串联，逐步构建目标分子的骨架和官能团，最终完成目标分子的合成。

在多步合成过程中，需要考虑反应的顺序、副反应的控制以及中间体的稳定性等问题。

四、药物分子的合成改良1. 近场合成近场合成是一种快速有效的药物分子合成方法，通过在瓷基材料上固定反应液滴，在局部得以高浓度进行反应，从而提高反应的效率和产率。

近年来，近场合成在高通量合成和高效合成中取得了显著的突破。

2. 生物催化合成生物催化合成是利用酶或细胞等生物催化剂合成药物分子的方法。

相比于传统的有机合成，生物催化合成具有反应条件温和、副反应少、对立体选择性高等特点，可以大大简化合成步骤和提高产率。

药物分子的合成和构效关系研究药物是现代医学的重要组成部分，药物分子的合成和构效关系研究则是药物开发研究领域的重要方向。

药物分子是指由一个或多个元素组成的化学物质，它们与生物体内的分子相互作用，改变生物体的代谢或功能，从而达到治疗疾病的目的。

药物分子的合成和构效关系研究是药物研发的关键环节，下面就该主题进行分析和探讨。

一、药物分子的合成方法药物分子的合成方法通常包括几个步骤：分子设计、反应物选择、化学反应、物质分离和纯化、小分子合成和工艺优化。

其中分子设计是整个药物开发研究的重要一环，它涉及到分子的选择、功能结构设计、化合物的活性和副作用测试等。

反应物选择则是药物分子合成的关键，需要针对分子设计的需求选择合适的反应物，不能过度耗费，一定要可行且经济有效。

化学反应则是药物分子合成的核心部分，必须进行简便有效的反应，同时需要考虑反应速度和立体化学效应等因素。

物质分离和纯化是药物合成过程中不可缺少的环节，需要采用多种分离技术，如结晶、萃取、色谱、凝胶电泳等。

小分子合成则是将药物分子按照工艺流程进行逐步合成，从而得到最终的合成产物。

工艺优化则是合成过程的最后一步，需要对合成过程进行改进，以提高合成产品的纯度和产量。

二、药物分子的构效关系研究药物分子的构效关系研究是药物研发的重要一环，它可以从物理化学角度揭示药物分子与生物体的相互作用机理，为药物设计提供重要的理论支持。

商品药品大多数都是有机分子化合物，其分子结构和药效作用之间存在着密切的联系，因此需要通过构效关系研究来推断分子结构与药效之间的联系，从而提高药物的疗效和降低毒性。

药物分子的构效关系研究主要涉及药效、代谢、毒性、光学活性等方面，需要遵循以下原则：一、基于分子结构的比较分析；二、考虑分子结构与生物活性之间的密切联系；三、基于现代计算机科学的技术手段；四、通过分子修饰和合成新药分子进行实验验证。

三、药物分子的未来发展趋势近年来，随着科学技术的进步和人们对健康意识的不断提高，药物分子的研究也将越来越重要。