药物共晶研究进展及应用

姜黄素共晶研究进展程桂林;邓彩赟;蒋成君【摘要】姜黄素是一种天然多酚类化合物,具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等多种药理活性.然而,姜黄素水溶性差(8.7 mg/L)的缺点限制了其临床应用.姜黄素可以与多种共晶形成物形成共晶,从而改变其理化性质.本文对姜黄素的共晶制备方法及其熔点、溶解度和稳定性等性质进行了综述,为姜黄素在药物中的应用提供借鉴与参考.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2017(048)012【总页数】6页(P12-17)【关键词】姜黄素;共晶;溶解度【作者】程桂林;邓彩赟;蒋成君【作者单位】浙江中医药大学中医药科学院, 浙江杭州 310053;浙江科技学院生物与化学工程学院, 浙江杭州 310023;浙江科技学院生物与化学工程学院, 浙江杭州310023【正文语种】中文近年来，相对于化学药物，人们更加倾向于采用天然药物来治疗疾病。

姜黄素（curcumin）是从姜科植物Curcuma longa L.中提取的一种天然药物，具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等多种药理活性[1-2]，安全性良好。

在世界某些地区已被使用了数百年，尤其是印度和中国。

在印度古老的阿育吠陀医学体系中，姜黄被粉碎成糊状物，用于治疗眼睛感染、包扎伤口、烧伤、蚊虫叮咬以及各种皮肤病。

也以不同的形式治疗牙科疾病、消化不良、肠胃气胀、溃疡等消化系统疾病[3]。

姜黄素的结构如图1所示，在酸性或中性的环境下，姜黄素以β-二酮的形式存在；在碱性环境下，姜黄素主要是以酮-烯醇的形式存在。

姜黄素难溶于水，在水中的溶解度仅为8.7 mg/L[4]，在碱性环境中的水溶性虽有所提高，但稳定性降低。

目前，解决姜黄素的难溶性问题是姜黄素成药的难题。

改善姜黄素的溶解度和生物利用度的方法主要是通过制备新的药物剂型，如微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束纳米粒、环糊精包合物及滴丸[4-6]。

然而微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等需要大量的载体辅料；微乳制剂含有大量表面活性剂具有潜在的毒性；制备磷脂复合物时需要在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除去溶剂，这样可能引起姜黄素的降解[7]。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910378448.X(22)申请日 2019.05.08(71)申请人 国家卫生健康委科学技术研究所地址 100081 北京市海淀区大慧寺路12号(72)发明人 宁丽峰　徐娟　王慧萍　陈晓锋　李鹏　吕凌　(74)专利代理机构 北京预立生科知识产权代理有限公司 11736代理人 高倩倩　李红伟(51)Int.Cl.C07J 1/00(2006.01)C07D 295/027(2006.01)C07D 295/023(2006.01)A61K 31/567(2006.01)A61P 15/18(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 15/00(2006.01)A61P 15/14(2006.01)(54)发明名称一种药物共晶体及制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种药物共晶体及制备方法和应用，所述药物共晶体为炔雌醇哌嗪共晶，其中炔雌醇和哌嗪的摩尔比为1:1，该晶型为单斜晶系。

其在高温、高湿、光照下稳定，且具有较高的溶解度和生物利用度。

权利要求书1页 说明书9页 附图3页CN 110105417 A 2019.08.09C N 110105417A1.一种炔雌醇哌嗪药物共晶，其特征在于，所述的药物共晶是以炔雌醇为活性成分，以哌嗪为共晶形成物，两者采用氢键相连，药物共晶的实验式为C 24H 34N 2O 2。

2.根据权利要求1所述的炔雌醇药物哌嗪共晶，其特征在于，所述药物共晶为单斜晶系，P2(1)空间群，晶胞参数为α＝γ＝90°，β＝91.921(10)°，Z＝4，晶胞体积为3.根据权利要求1所述的炔雌醇哌嗪药物共晶，其特征在于，使用Cu -K α辐射，以2θ角度表示的X -射线粉末衍射在约14.721°、15.139°、16.047°、17.713°、19.750°处有特征衍射峰。

什么是共晶cocrystal？当API与其他⽣理可接受的酸、碱、⾮离⼦化合物, 以氢键等⾮共价键形式结合在同⼀晶格中, 形成药物共晶, 其组分中⾄少有1个是分⼦或者离⼦型API, 同时任意组分在室温下为固体。

研究表明, 药物共晶除了可以改变药物的熔点, 还可以改变API的溶解度, 提⾼药物的稳定性以及⽣物利⽤度。

提⾼药物的稳定性⼤部分化合物在低湿度条件下是稳定的, 但是到了⾼湿条件就会形成⽔合物。

如咖啡因, 其有2个晶型( A构型和B构型) 和1 个⾮整⽐⽔合物。

其中B构型为稳定性, ⾼温下可转变成亚稳的A构型。

A和B咖啡因的⾮⽔合物在⾼湿度下会转变成咖啡因⽔合物,⽽咖啡因⽔合物在低湿度时⼜转变成B咖啡因⾮⽔合物。

T rask等[ 26] 分别以草酸、丙⼆酸、马来酸和戊⼆酸为客体分⼦, 选⽤适当的共晶制备⽅法, 制备了咖啡因的共晶。

分别考察了咖啡因及所制备的药物共晶, 在20°C相对湿度分别为0%, 43%, 75%和98%时的稳定性。

实验结果表明与咖啡因相⽐, 由草酸制备的咖啡因共晶最稳定, 在各湿度条件下都不会形成共晶⽔合物或者分解出咖啡因⽔合物。

增加溶解度，从⽽增加⽣物利⽤度伊曲康唑是不溶于⽔的抗菌药, 为了提⾼其⼝服⽣物利⽤度, 选择⽆定形制备伊曲康唑胶囊。

⽽为了使此弱碱达到最⼤⼝服吸收, 需要酸性饮料和药物胶囊共服。

利⽤酸成盐似乎是改进吸收性的⼀个合理的策略, 但其结晶盐已被专利保护。

药物共晶则为药品开发另辟蹊径。

Remenar等依据药物分⼦结构, 选择匹配的氢键的供体, 利⽤⼤量药学上可接受的酸, 通过⾼通量筛选, 获得了⼀系列由2个分⼦的伊曲康唑与1 个分⼦1, 4-⼆羧酸构成的共晶。

结果显⽰苹果酸共晶的溶解性和⽔中溶出度都较伊曲康唑晶体好, 与Sporanox胶囊相当。

药物晶型基本知识什么是药物晶型？药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式和结构形态。

药物晶型的不同会影响药物的物理性质、化学稳定性、生物利用度以及药物的溶解度和溶出速度等关键特性。

因此，研究药物晶型对于药物的研发、制备和品质控制至关重要。

药物晶型的分类药物晶型可以分为多种不同的形式，常见的分类包括：1.同质晶型：同一种药物分子以不同的方式组成晶体结构，但其化学成分相同。

同质晶型的不同排列方式可能会导致药物性质的差异。

2.多态晶型：同一种药物分子以不同的晶体结构形态存在，其晶体结构和物理性质各不相同。

多态晶型的存在可能会对药物的稳定性、生物利用度和溶解度等产生显著影响。

3.伪多态晶型：与多态晶型类似，但伪多态晶型的晶体结构形态是由于外界条件（如溶剂、温度、压力等）的影响而产生的。

4.共晶型：两种或多种药物分子共同形成晶体结构，共晶型的存在可能会影响药物的溶解度和溶出速度等特性。

药物晶型的研究方法为了研究药物晶型，科学家们使用了多种实验方法和理论模型。

以下是一些常见的药物晶型研究方法：1.X射线衍射（XRD）：XRD是一种常用的技术，可以通过测量药物晶体对X射线的衍射来确定晶体结构。

XRD可以用来鉴定药物的晶型以及晶体结构的变化。

2.热分析（Thermal Analysis）：热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。

DSC可以测量药物晶体的热性质，如熔点和熔解热等。

TGA可以测量药物晶体的热稳定性。

3.核磁共振（NMR）：NMR可以用来研究药物分子在晶体中的结构和动力学性质。

4.计算模拟：通过计算模拟方法，可以预测药物晶型的稳定性和物理性质。

分子动力学模拟和密度泛函理论等方法被广泛应用于药物晶型研究。

药物晶型的影响因素药物晶型的形成和转变受到多种因素的影响，包括：1.溶剂选择：不同的溶剂可以促进或抑制药物晶型的形成，溶剂的选择对于控制药物晶型具有重要意义。

2.温度和压力：温度和压力的变化可以导致药物晶型的相变，从而影响药物的物理性质和溶解度等。

药物共晶的研究进展
王朝;刘文举;申艳敏;石排风
【期刊名称】《河南化工》
【年(卷),期】2022(39)2
【摘要】阐述了药物共晶的合成原理、合成方法、药物共晶的性质,介绍了药物共晶方面的一些新观点,着重介绍了药物共晶的合成方法、熔点、溶解度、生物利用度、稳定性和多晶型等方面的研究情况。

药物共晶作为一类具有良好物理化学性质的新型固体药物,引起了工业界和学术界越来越多的关注。

综述了药物共晶在药物性能方面的改善作用,探究了药物共晶的制备方法和表征技术以及相关的性质。

【总页数】6页(P6-10)
【作者】王朝;刘文举;申艳敏;石排风
【作者单位】河南工业大学化学化工学院
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.药物-药物共晶的研究进展
2.药物共晶表征方法研究进展
3.共晶药物国内外研究进展
4.药物共晶研究进展
5.基于量子化学的药物共晶虚拟筛选方法研究进展
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槲皮素制备共晶槲皮素是一种常见的植物化学物质，具有多种生物活性和药理作用。

它被广泛应用于药物研发、食品添加剂和化妆品等领域。

然而，槲皮素的晶体结构对其性质和应用具有重要影响。

因此，研究人员开始探索利用槲皮素制备共晶的方法，以调控其晶体结构和性质。

共晶是指由两种或多种组分组成的固体物质，在一定比例下形成的晶体结构。

通过制备共晶，可以改变槲皮素的晶体形态和性质，以满足不同领域的需求。

然而，制备高质量的共晶并不是一件容易的事情。

需要考虑多个因素，如反应条件、溶剂选择、反应时间等。

选择合适的溶剂是制备共晶的关键。

在槲皮素制备共晶的过程中，溶剂的选择直接影响晶体的形成和稳定性。

一般来说，可以选择具有较高溶解度和较低挥发性的溶剂作为反应介质。

例如，乙醇、甲醇和二甲基亚砜等溶剂都可以被用来溶解槲皮素。

反应条件的控制也十分重要。

温度、反应时间和搅拌速度等因素都会对共晶的形成起到影响。

一般来说，较高的温度和较长的反应时间有助于提高共晶的纯度和晶体结构的完整性。

同时，适当的搅拌速度可以促进反应物之间的混合和反应的进行。

对于槲皮素制备共晶的研究，还需要考虑晶体的后处理和表征。

晶体的后处理包括洗涤、过滤和干燥等步骤，以获得高纯度和稳定性的共晶。

而晶体的表征则需要使用一系列表征技术，如X射线衍射、红外光谱和热分析等，来确定共晶的晶体结构和性质。

槲皮素制备共晶是一个复杂而有挑战性的过程。

通过选择合适的溶剂、控制反应条件和进行适当的后处理和表征，可以获得高质量的共晶。

这将为槲皮素的应用提供更多的可能性，并促进相关领域的发展和创新。

药物共晶的合成和结构分析摘要：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。

药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。

它是一种新的药物固体型态，可以改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。

关键词：药物共晶；合成；结晶；结构研究药物能够以多种不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化合物、盐、共晶和无定形等，每种固态形式都具有自身独特的理化性质，进而影响药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性能，而药物的疗效很大程度上取决于活性药物成分自身的理化性质及其固体形态。

一、共晶形成原理共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。

在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。

在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。

氢键的键能在4—120kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。

目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。

较强的氢键有N—H…O、O—H…O、N—H…N和O—H…N。

可以形成这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺。

例如，非甾体抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的N—H…O氢键而形成的。

二、药物共晶的制备1.溶液合成法。

溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。

在保证API和CCF 之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。

其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。