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20种肾损伤标志物大盘点（2020）编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。
血清肌酐(serum creatinine，Scr)肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。
以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。
周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7）胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。
TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。
有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶陈海燕【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2017(023)005【总页数】3页(P483-484,封3)【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激【作者】陈海燕【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211【正文语种】中文【中图分类】R692.5急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。
AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。
血红素加氧酶1（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。
本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。
HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。
HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。
HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。
急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物卢嘉琪急重症世界出品摘要急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。
2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。
随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。
在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。
由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。
根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。
具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。
生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。
然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。
在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。
关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。
目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内尿量(UO)的下降。
在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。
正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。
在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。
未发表的研究被排除在外。
在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。
由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。
基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。
这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。
2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。
生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。
AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。
虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。
“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。
最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。
根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。
应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。
损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。
功能标记物与肾小球滤过改变相关。
综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。
2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。
与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病的早期诊断(表1)。
例如，胱抑素C(CysC)是一种由有核细胞释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在一些研究中，在心脏手术患者和住院患者中，在不同时间点测定的血清CysC水平可以预测AKI。
将损伤生物标记物与功能生物标记物如CysC和前脑啡肽A结合起来，有助于准确诊断AKI、区分病理生理途径、显示AKI病因和分级AKI严重程度。
尿液标志物组织金属蛋白酶-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)是最近发现的G1期细胞周期停滞的诱导物，也是AKI的关键应激生物标志物，被认为优于已知的损伤生物标志物，如肾脏损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)。
急性近端肾小管损伤后，尿液中检测到白介素-18，一种诱导干扰素产生的促炎细胞因子。
尿KIM-1是一种跨膜糖蛋白，已被证实是成人AKI的标志物。
NGAL是AKI发生时血和尿中发现的一种关键多肽，发生于肾脏缺血或毒性损伤后。
除上述生物标记物外，尽管如表1所概述的那样，各种其他生物标记物已根据其生物学作用在特定人群中进行了研究，尽管它们具有局限性。
2.2 AKI评估和预防的风险分层2.2.1 原因和风险因素肾脏健康评估需要详细的服药史，包括目前的药物和最近接触的任何肾毒性药物，以及准确的体检和血清学或尿液测试，以对AKI进行适当的分类。
充血性心力衰竭和其他全身感染的容量状态和临床症状也应在初步评估中进行评估。
当AKI出现蛋白尿突然恶化或原因不明的血尿时，建议肾活检以确定其内在原因。
速尿负荷试验(FST)已被引入并标准化，用于评估疑似早期AKI患者的肾小管完整性和肾单位功能，而不需要肾脏活检；然而，还需要进一步的试验来证明其可行性。
在应用生物标记物评估AKI之前，首先应努力寻找AKI的原因，并评估患者的病情和潜在疾病。
2.2.2 风险分层模型AKI很难预测，因为只有少数几个原因是肾脏特有的，而且这种情况很容易受到其他系统异常的刺激。
不同的研究已经建立了基于患者组是否处于重症监护病房环境下、患者是否接受了心脏或非心脏手术、以及模型是Logistic回归还是机器学习的预测模型；然而，这些模型的性能一直不一致。
此外，研究表明，血尿素氮水平、尿失禁、年龄和糖尿病也是急性心肌梗死的重要预测因素。
此外，临床决策支持(CDS)系统已越来越多地用于指导一些住院AKI患者的决策。
然而，目前的CDS系统还没有显示出对死亡率和住院时间有统计学意义的影响。
AKI风险分层模型的另一个局限性是，过度细分的患者群体使其难以在临床环境中广泛应用。
尽管如此，特定条件下的分层模型仍在不断发展。
一些研究表明，风险分层模型可以在患者接受心脏或非心脏手术前预测术后AKI。
由于理想的AKI风险分类模型目前正在临床实践中研究，因此有必要努力分析临床上可用的潜在生物标志物，如NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]作为AKI的危险因素。
未来，可能会通过机器学习模型对那些被分层为AKI高危患者的连续尿液或血浆生物标志物结果进行研究。
2.2.3 AKI风险评估、预测和预防的生物标志物许多AKI的血清和尿液生物标志物已经被识别和提出。
具体地说，Dickkopf-3(DKK3)是一种来自肾小管上皮细胞的38 kDα应激诱导糖蛋白，是一种尿应激生物标志物，在AKI的风险评估和预测中具有潜在的作用。
与DKK3一样，其他尿液生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7、IL-18和KIM-1，已被证明与AKI的预测和诊断有关。
例如，一些生物标志物，如TIMP-2/IGFBP7，将预测AKI的临床影响从重症监护病房扩大到急诊科。
因此，可以实施各种生物标志物来准确识别AKI患者，在早期阶段诊断AKI，并对需要透析或死亡风险增加的患者进行风险分层。
3 AKI的治疗3.1 AKI的常规治疗3.1.1 血液动力学治疗AKI需要血流动力学治疗的两个主要因素是脓毒症和手术。
导致脓毒症AKI的主要原因是微循环功能障碍、炎症、新陈代谢降低和细胞周期停滞。
在脓毒症情况下，血压可能会直接影响肾小球滤过和器官灌流，包括肾脏。
第二，围手术期的血流动力学治疗可显著降低手术相关AKI的发生率；然而，国际上尚未制定出血液动力学优化策略或指南。
当怀疑低血容量是AKI的原因时，应首先将液体平衡恢复到正常水平。
与标准液体疗法相比，严重组织低灌注者输液可导致较少的AKI。
一些血管活性药物可通过全身血管收缩和血压升高来诱导肾脏灌注。
血管扩张性休克状态下适量的去甲肾上腺素可降低急性心肌梗死的风险。
加压素是一种常见的二线治疗药物，与去甲肾上腺素联合使用，用于提高血压和稳定血流动力学。
在一项比较去甲肾上腺素与去甲肾上腺素和加压素联合应用的研究中，联合用药组发生AKI的风险有降低的趋势。
为了确保AKI的适当治疗，在选择或联合使用血管活性药物时，考虑患者的特征和合并疾病是至关重要的。
大多数应用血管活性药物的患者都是危重患者，他们患AKI的风险很高。
由于表1中组织的大多数生物标记物是在重症监护病房(ICU)的患者身上进行研究的，这些生物标记物有可能在AKI高危患者的SCR增加之前检测AKI的发展。
在将生物标记物引入临床环境方面已经逐步做出了努力，但到目前为止，这些生物标记物中的大多数仍然是研究工具，还没有被纳入常规临床实践。
现在是时候考虑一个允许有前途的生物标记物克服现实世界障碍并改善临床结果的过程了。
3.1.2 药物治疗和生物标志物的使用各种治疗药物所致的肾毒性是急性肾损伤的重要原因。
药物肾毒性的作用机制因药物种类不同而异。
因此，某些药物的处方应该谨慎地重新考虑。
2012年KDIGO指南建议肾损害患者立即停止潜在的肾毒性药物，避免放射造影剂暴露，并适当减少肾脏损伤患者的肾脏药物剂量。
生物标志物也可以用来预测与某些药物的使用相关的AKI的发生。
美国的一家医疗中心开发了CDS警报系统，以管理接触肾毒性药物的ICU患者。
通过此警报可以识别出药物引起AKI的高危患者，并选择进行新的生物标记物测试。
KIM-1、NGAL和[TIMP-2]×[IGFBP7]等生物标志物可用于早期识别AKI高危患者，从而进行及时、适当的治疗。
具体地说，KIM-1已被证明在顺铂和两性霉素相关的AKI的早期检测中有用。
此外，NGAL 水平已被证明比Scr水平分别提前4.5天和3天反映顺铂和两性霉素诱导的AKI。
同时考虑不同的生物标志物可能具有临床优势。
在与万古霉素相关的AKI患者中，KIM-1和NGAL水平显著升高，并且早于SCr 水平。
肾毒素管理和新的生物标记物的结合有望在AKI的治疗方面提供有意义的进展。
3.2 常规治疗失败后的RRT3.2.1 RRT开始的时间和RRT后的随访大约5%的因AKI而住进重症监护室的患者接受了RRT。
