2015年第3版NCCN乳腺癌临床诊疗指南一、概述乳腺癌目前仍是美国女性最常见的恶性肿瘤。
2014年全美共有235030名女性被诊断为浸润性乳腺癌，40430名患者死于乳腺癌。
另外2013年有64640名女性被诊断为原位癌（导管原位癌和小叶原位癌）。
过去十年乳腺癌的发病率稳步上升，死亡率却在下降，这得益于早期诊断及更有效的治疗。
二、更新要点本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多，主要包括：1、乳腺癌转移患者，应对转移灶再次活检以确定ER/PR及HER2状态。
如果无法安全取得活检样本，则按照原发肿瘤的ER/PR及HER2检测结果治疗。
2、唑来膦酸的最佳使用方案是1月1次，持续12个月后减为3月1次。
3、有限的研究显示，ER、HER2阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后患者中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼，在无进展生存期（PFS）方面有所获益，但无证据显示总生存期（OS）延长。
4、已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者，可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案，同时结合或者不结合细胞毒药物（如长春瑞滨、紫杉醇）。
三、病情检查与评估1、怀疑乳腺癌复发或转移患者，建议行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI检查。
2、患者有中枢神经系统症状时，建议行脑部MRI检查。
3、当PET/CT在PET和CT两部分都清楚提示骨转移时，可不必行骨扫描或氟化钠PET/CT检查。
4、专家组不推荐使用氟化钠PET/CT作为乳腺癌复发转移的检查手段，除非其他检查不能明确评估目前病情。
5、初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。
6、对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。
7、由于原发肿瘤ER/PR及HER2检测可能存在假性结果，因此建议再次检测转移灶ER/PR及HER2状态，特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。
四、局部/区域复发治疗1、局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。
如最初未接受放射治疗，于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。
必要时先予全身治疗，达到最佳缓解率后再行手术切除。
2、对于初治局部病灶切除术的局部复发患者，行全乳切除术＋腋下淋巴结清扫。
3、区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。
4、局部治疗后应继续全身治疗五、骨转移的治疗骨转移是乳腺癌最常见的远处转移，其发生率为49%～60%，骨转移本身一般不直接构成生命威胁，但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦，严重影响他们的生活质量。
因此对骨转移的治疗具有重要意义。
1、对于预期生存期≥3个月、肌酐＜3.0mg/dl的乳腺癌骨转移患者，应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入狄诺塞麦、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏，特别是溶骨性骨转移和/或承重骨骨转移的患者（一类推荐）。
2、对于溶骨性骨转移，唑来膦酸优于帕米磷酸。
3、研究显示双磷酸盐药物和狄诺塞麦的使用有可能导致下颌骨坏死（发生率约5.48%），较差的口腔基础健康状况或服药期间的牙科手术是已知的危险因素。
因此建议患者在接受上述药物静脉给药前，进行牙科检查与预防性处理，并在治疗期间尽可能避免牙科操作。
4、没有研究显示双磷酸盐或狄诺塞麦的使用对总生存期有影响。
5、服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素D，每日剂量为：钙1200～1500mg，维生素D3400～800IU。
6、目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为2年。
六、内分泌治疗ER和/或PR阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗，主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、选择性雌激素受体调节剂（SERM；他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体下调剂（SERD；氟维司群）；对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者，卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。
1、近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经前患者，建议卵巢去势或切除，依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗；1年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予SERM（他莫昔芬、托瑞米芬）治疗。
2、近1年内接受过内分泌治疗的ER和/或PR阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展；1年内未接受内分泌治疗的绝经后患者，建议予芳香化酶抑制剂（AI；阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）或SERM（他莫昔芬、托瑞米芬）或SERD（氟维司群）治疗。
3、由于ER/PR检测存在假阴性可能，因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗，特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者（如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等）。
4、一项三期临床试验表明500mg氟维司群对比250mg剂量在无进展生存期（PFS）上有获益（HR0.8），最终分析结果显示中位总生存期（OS）延长4.1个月（26.4：22.3），死亡风险降低19%（HR0.81）。
5、对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过1年的绝经后乳腺癌复发患者，有证据支持使用AI作为一线治疗方案。
6、乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路的激活。
一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势（PFS8.5m：4.5m）。
但在另一项BOLERO-2试验中，来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。
两项实验结果不一致的原因未知，可能与患者之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。
7、BOLERO-2试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的PFS。
专家组强烈建议符合BOLERO-2入组标准的患者采用上述方案治疗。
七、化疗及靶向治疗指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状，或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。
1、单药方案中，艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移患者。
艾日布林在OS、PFS 上相比其余单药方案均有较大优势。
2、对HER2阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛（一类推荐）或帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋紫杉醇。
3、对于曾接受过曲妥珠治疗的晚期患者，建议使用T-DM1治疗。
八、总结晚期乳腺癌的治疗方案很多，尽管有大量的临床使用做依据，但目前仍没有一种方案能达到最大疗效最小毒性，因此患者不应该满足于仅仅接受目前水平的治疗方法。
患者和临床医生都有责任来探索最合适的治疗方法。
分期和检查分期评估包括病史和查体、CBC和肝功检查、胸部CT、骨扫描、腹部CT或MRI，如果可能还应包括首次复发的活检。
除非分期不明确，一般不建议氟化钠PET或PET/CT扫描。
使用PET/CT扫描的证据有限（多数为回顾性研究）。
与PET/CT扫描比较，可疑部位活检能提供更准确的分期信息。
FDGPET/CT对可疑部位有用（2B类），推荐骨扫描或氟化钠PET/CT帮助确定骨转移情况（2B类），但如果FDGPET/CT已明确了骨转移，则不需再进行骨扫描。
已存在转移或首次复发时应进行活检，这有助于确定其组织学、生物标记和治疗方案的选择。
应反复检查受体情况，特别是对于以前未知、阴性或未过度表达的患者。
对于受体持续阳性或以前阳性的患者，无论反复检测或最近检测结果如何，均可考虑内分泌治疗。
对于高风险遗传性乳腺癌患者，建议进行遗传学方面的咨询。
局部病灶的处理对于大多数保乳治疗和前哨淋巴结活检后局部复发的患者，首选的手术方法是乳房切除术和I/II级腋窝淋巴结清扫。
对于复发灶局限于某个部位的患者，强调个体化治疗的重要性。
IV期或复发/转移性乳腺癌的处理全身治疗可延长患者生存期，提高生活质量，但不能治愈。
因此，应优选毒性最小的治疗方法，内分泌治疗的毒性小于细胞毒治疗。
1、骨转移患者的支持治疗已有广泛的临床试验数据显示，双膦酸盐药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠可用于防治转移性乳腺癌患者的骨相关事件（SRE）。
双膦酸盐药物和迪诺塞麦均与颌骨坏死（ONJ）有关。
牙齿健康情况和牙科手术是已知的ONJ危险因素。
因此，注射双膦酸盐药物或狄诺塞麦前，建议进行牙科检查，并尽可能在用药期间避免牙科手术。
其他危险因素还包括化疗或皮质类固醇药物，以及牙周疾病和牙脓肿。
1）双膦酸盐药物骨转移患者应采用注射双磷酸盐（如帕米膦酸二钠、唑来膦酸）联合钙剂和维生素D口服治疗，特别是对于存在溶骨灶和/或负重的骨骼，或预期存活≥3个月，或肌酐水平低于3mg/dl的患者（1类）。
2）迪诺塞麦（denosumab）适合双膦酸盐药物治疗的患者也适合狄诺塞麦治疗（1类）。
这项推荐是基于狄诺塞麦与唑来膦酸的随机对照试验结果。
2、IV期或复发/转移性乳腺癌的内分泌治疗ER和/或PR阳性的复发性或转移性患者适合内分泌治疗。
绝经后妇女的内分泌治疗包括非甾体类芳香化酶抑制剂（阿拉曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、血清ER调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。
绝经前妇女的内分泌治疗包括选择性ER调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、LH-RH激动剂（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、卵巢切除、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。
对于大多数他莫昔芬治疗后的患者，卵巢抑制或切除联合内分泌治疗均适合。
内分泌治疗的毒性较低。
专家组建议，无论其HER2情况，激素受体阴性患者（病灶仅局限于骨或软组织，或无内脏器官症状）均可考虑内分泌治疗。
对于未进行过抗雌激素治疗或前期进行过1年以上抗雌激素治疗的绝经后妇女，可选择芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂或ER下调剂。
一年内进行过抗雌激素治疗的绝经前妇女，优选的二线治疗是卵巢切除或抑制。
未进行抗雌激素治疗的绝经前妇女，初始治疗为选择性ER调节剂或卵巢抑制/切除加内分泌治疗。
对于激素受体阳性和HER2阳性的绝经前转移性乳腺癌患者，少数研究发现芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼对PFS有好处。
非甾体类芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病恶化或复发的患者，可以考虑采用依西美坦加用依维莫司。
在病情恶化时，许多对激素敏感的乳腺癌患者采用贯续内分泌治疗有效果。
3、IV期或复发/转移性乳腺癌的细胞毒化疗未局限于骨或软组织的激素受体阴性的患者、出现内脏器官转移症状的患者，或激素受体阳性的患者，对内分泌治疗不敏感，应进行化疗。
与单药化疗比较，联合化疗的反应率更高，出现病情恶化的时间更延后；但毒性有所增加，对患者存活的影响不显著，且需降低单个药物的剂量。
1）单个细胞毒药物根据疗效、毒性、治疗方案等进行分类。
