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31-人工合成抗菌药本-09PPT课件

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第三节合成抗菌药幻灯片

第三节合成抗菌药幻灯片
第三节合成抗菌药 幻灯片

磺胺类及甲氧苄啶
菌 药
硝基呋喃类
硝基咪唑类
一、喹诺酮类药物(quinolones)
1.药物发展史
第一代 萘啶酸（已淘汰） 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类 第四代 最新氟喹诺酮类
常用：
第三代 氟喹诺酮类 环丙沙星 、氧氟沙星 、依诺沙星 洛美沙星 、培氟沙星 、氟罗沙星 诺氟沙星 、托氟沙星 、芦氟沙星 司氟沙星 、格帕沙星 、曲伐沙星 那氟沙星 、左氧氟沙星
二、磺胺类和甲氧苄啶 （一）磺胺类药
【抗菌作用】 广谱抑菌药，对大多数G+和G-有良好
的抑制作用。
磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单 胞菌等有较强的抑制作用。
机制 抑制细菌二氢叶酸合成酶
1.全身感染
短效 （<10h)磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 中效（10~24）磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)
烧伤、创伤伴铜绿假单胞菌感染。
磺胺醋酰钠(SA)：无刺激性、穿透力强， 治疗眼疾：沙眼、结膜炎
烧、烫伤感染
（四）不良反应
1.肾损害：引起结晶尿、血尿、管型尿， 以SD常见，SMZ大量久用会出现。
预防措施： 案例题，选择题
（1）用等量的碳酸氢钠碱化尿液 （2）多饮水 （3）避免长期用药，定期检查尿常规 （4）老年及肾功能不良者，以及脱水、
癫痫患者禁用 3关节病变和影响软骨发育
16岁以下未成年患者、孕妇、哺乳期禁用 4、其他：过敏反应、光敏反应、肝损害
请问四环素类的禁用于多少岁的儿童
诺氟沙星（氟哌酸）
对G-菌和G+菌均有较强的作用 主要用于泌尿道、肠道、呼吸道感染及淋病
急性细菌性痢疾
环丙沙星
广谱，口服生物利用度50%，可静脉滴注

人工合成抗菌药

人工合成抗菌药
2.对流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、弯曲菌、军团菌 等有肯定的抗菌活性。
3.对G+菌如金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等也有良好 抗菌作用。某些药物对铜绿假单胞菌、结核分支杆菌、衣原体、 支原体及厌氧菌也有作用。
4.抗菌作用机制是抑制DNA回旋酶，使细菌的DNA无法保持 正常形态和功能，干扰DNA复制起到杀菌作用。治疗剂量的喹 诺酮对人的DNA回旋酶影响很小，不影响人体细胞的生长代谢。
1.胃肠道反应 常见胃部不适、恶心、腹泻、消化不良等症状，一般 不严重，患者可耐受。
2.中枢神经系统毒性 轻症者表现为头昏、头痛、失眠，重症者发现 精神异常、抽搐、惊厥等。有癫痫病史者禁用。
3.软骨损害 可引起幼年动物负重关节的软骨损害，临床研究发现儿 童用药后可出现关节水肿和关节痛。不宜用于儿童和孕妇。
第一节 喹诺酮类
一、概 述
喹诺酮类(quinolones)是以4—喹诺酮为基本结构的 人工合成抗菌药，按临床应用的先后顺序，喹诺酮类 可分为三代，第一代以萘啶酸为代表，现已不用。第 二代以吡哌酸为代表，对大多数革兰阴性菌有效，口 服易吸收，尿中药物浓度高，可用于敏感菌引起的尿 道和肠道感染。20世纪80年代以来研制的氟喹诺酮类 为第三代喹诺酮类，现临床应用广泛。
3. 局部外用 SML（磺胺米隆）、SD-Ag（磺胺嘧啶银） 可用于烧伤或创伤后的创面感染，SA适用于眼科感染如沙 眼、结膜炎和角膜炎。
【不良反应及防治】
1. 泌尿系统损害 尿液中的磺胺药一旦析出结晶，可 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用磺胺嘧 啶或磺胺甲噁唑时，应适当增加饮水量并同服等量碳 酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周者，应定期检查尿 常规。
4. 神经系统反应 少数病人ห้องสมุดไป่ตู้现头晕、头痛、 乏力、精神不振和失眠等症状，用药期间不 宜高空作业和驾驶。

人工合成抗菌药物刘平PPT课件

人工合成抗菌药物刘平PPT课件
5. 不良反应少（5-10%），大多轻微，常见恶心、呕吐、皮疹 等。
2019/8/26
5
喹诺酮类药物作用机制
1. 拮抗细菌DNA旋转酶 哺乳动物与之相似的酶称拓扑异构酶Ⅱ，此类药物对
人影响较小。 2.抑制拓扑异构酶Ⅳ 阻碍细菌G+的菌DNA复制而呈现杀菌作用。
2019/8/26
6
耐药菌及耐药机制
喹诺酮类药物常见耐药菌

假单胞菌、沙雷菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等。
耐药机制
①基因突变造成的作用靶位改变，低度耐药性。
②产生保护药物靶点的蛋白质。
③细菌细胞膜孔蛋白通道的改变与缺失，使细菌 对药物通透性降低，引起低浓度耐药。
④细菌体内的药物泵出作用被激活，将抗菌药排出体 外，也使药物在菌体内蓄积减少，形成多重耐药的主要原 因。
第四代 新 氟喹诺酮类 1997-至今
诺氟沙星、氧氟沙星、 血药浓度高，在组织和 环丙沙星、培氟沙星、 体液内分布较广，具有 司帕沙星、左氧氟沙星、 较长的半衰期。 加替沙星
莫西沙星、帕珠沙星、 对目前耐药性最严重的
吉米沙星、加雷沙星、 肺炎链球菌有很好的疗
西他沙星
效，在肺组织浓度高
临床常用
“呼吸道喹诺 酮类药物”
病史，尤其是癫痫患者禁用。
3.禁用于18岁以下的儿童及青少年（包括外用制剂）。
2019/8/26
9
常用喹诺酮类药物
药名 诺氟沙星
阴性菌
阴沟杆 克雷伯
菌
菌
0.5 0.25
抗菌活性MIC90(mg/L) 阳性菌
绿脓 流感 淋球 金葡 链球 杆菌 杆菌 菌 菌 菌
2
0.06 0.004 2

人工合成的抗菌药物

人工合成的抗菌药物

功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，
奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用
“百浪多息”，结果女儿得救。
• • • • •
1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构） 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。
依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢
非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应
常用药物特点：
诺氟沙星 (norfloxacin) 血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌谱广、活性强 氧氟沙星(ofloxacin) 高效广谱 用于全身感染 左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性强 不良反应少 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 光敏反应常见
不良反应
1、泌尿系统损伤： • SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其 在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、 血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。 • 预防：⑴口服碳酸氢钠；
⑵用期不可过长（不＞7d）； ⑶嘱病人多引水（尿量＞1500 ml/d）； ⑷老年人、肾功能不良者慎用或禁用。
2. 过敏反应： • 皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎 （过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。 3. 血液系统反应： • 粒细胞减少、再障、血小板减少等。 4. 其他反应： 恶心、呕吐、乏力、头痛
【耐药性】
• • • • • 细菌改变代谢途径 合成过量的PABA 产生低亲和力的二氢蝶酸合酶 降低膜通透性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药
【体内过程】
• 吸收：口服吸收迅速而完全。
• 分布：广泛，血浆蛋白结合率25%~95%，结

人工合成抗菌药 概念 人工合成抗菌药

人工合成抗菌药 概念 人工合成抗菌药

甲硝唑 临床用途
• 2.是治疗阴道毛滴虫的首选。
阴道毛滴虫是寄生在人体阴道和泌尿道的鞭毛虫 ，也可侵入尿道和尿道旁腺、输尿管及肾盂。感 染后出现阴道分泌物增多呈泡沫状，味恶嗅，黄 绿色、阴道充血、水肿、外阴瘙痒、宫颈充血、 广泛糜烂、瘀点及肛周糜烂。
甲硝唑 临床用途
• 3.抗肠道阿米巴虫首选。 阿米巴虫在池塘、小沟、水田中终年可见。变 形虫能侵入人和动物体内，引起疾病。最常见 的是痢疾内变形虫，这是人阿米巴痢疾的病原 体。中国已发现由自由生活的变形虫引起人死 亡的病例。
#
喹诺酮类药物 注意事项
• 1.不与钙镁锌等金属离子合用，影响骨骼发育， 因此儿童、青少年、孕妇禁用。
• 2.用药期间多饮水，减少肾脏损伤。 • 3.光敏现象，用药期间避免阳光过度照射。 • 4.用药期间出现关节、肌肉疼痛，密切观察，
立即停药。 • 5.对中枢有影响，用药后不宜开车，从事危险
工作。
甲氧苄啶抗菌机制：抑制二氢叶 酸还原酶，阻碍叶酸的合成，影响合算 的合成。
甲氧苄啶与磺胺类为什么可以合用？
磺胺药
甲氧苄啶
PABA
二氢叶酸
四氢叶酸
×
二氢叶酸合成酶
×
二氢叶酸还原酶
嘌呤嘧啶 DNA
甲氧苄啶与磺胺类为什么可以合用？
甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，磺胺类抑制了二 氢叶酸合成酶，与磺胺类合用，可双重阻断细菌 叶酸的合成、代谢，可使抗菌作用增强，且抗菌 谱扩大，减少耐药性。
#
磺胺类抗生素
• 磺胺异嘧啶 • 磺胺嘧啶 • 磺胺甲噁唑 • 磺胺米隆 • 磺胺醋酰钠
磺胺类药物----抗菌机制
磺胺药的结构与对氨苯甲酸（PABA）类似，与PABA 竞争二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，使细菌生长 和繁殖受到抑制。磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消 除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力 。

人工合成抗菌药PPT精品医学课件

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共同特点
抗菌作用 抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、 衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等) 作用机制独特：抑G-菌DNA回旋酶和G+菌 拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉 耐药性
给药途径广（口服、注射均可） 生物利用度较高，通透性较好 不良反应较小
共同特点
耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无 交叉耐药性 基因突变—A亚基与药亲和力↓ 外膜膜孔蛋白基因失活——膜通道关闭 形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出 体内过程 吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子 分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺 代谢与排泄：原形肾排泄（多）
三代
常用药物
环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸） F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺 酮低
应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类, 三代头孢耐药者仍敏感－用于对其他抗菌 药耐药的G-杆菌感染
应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节 及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗 结核药
磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？
➢ ↑抗菌活性 ➢ ↑抗菌谱 ➢ 延缓耐药性
复习思考题
简述喹诺酮类的抗菌机制。 简述磺胺类的抗菌机制。 试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的
机制。
人工合成的抗菌药:完全由人工合成的具有抑 制或杀灭微生物作用的药物
喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物
第一节
喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药
喹诺酮类抗菌药
是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药 第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸，已淘汰（1973） 第三代：诺氟沙星（1979） 第四代：莫西沙星（1997）
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体的不良反应少 2021
9
拓扑异构酶Ⅳ的作用
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ为解链酶， 可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连
拓扑异构酶IV
解环连
2021
10
喹诺酮类药物的作用机制
喹诺酮
(—)
拓扑异构酶IV
× 解环连
×
喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍
细菌DNA复制→细菌死亡
2021
5
喹诺酮类药物
【作用机制】
主要机制：
❖ 抑制细菌DNA回旋酶(G-菌) ❖ 拓扑异构酶Ⅳ(G+菌)
阻碍DNA合成而导致细菌死亡
2021
6
喹诺酮类药物
【作用机制】
其他可能机制: ❖ 抑制细菌RNA及蛋白质合成 ❖ 诱导菌体DNA错误复制 ❖ 抗菌后效应（PAE）
2021
7
DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点
常用氟喹诺酮类药物
诺氟沙星（氟哌酸）
口服吸收差，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度 【抗菌作用】
抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等， 是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物
2021
23
喹诺酮类药物
【禁忌证及药物相互作用】
1.不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于 有精神病或癫痫病病史者
2. 喹诺酮类过敏者禁用 3.避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合 用时，应间隔2-4小时服用 4.慎与茶碱类或NSAID合用 5.避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、 洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照
莫西沙星(新型氟喹诺酮类)
2021
3
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
第1代 差
小
中等
窄
已弃用
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 仅用于泌尿肠道感染
(G-,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
(3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星
喹诺酮类药物
3、肠道感染与伤寒
菌痢、鼠伤寒、霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松
2021
18
喹诺酮类药物
4、革兰阴性菌引起的骨、关节感染 5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染 及创面感染等 6、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病
13
2021
喹诺酮类药物
【体内过程】
吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等
分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛 代谢与排泄：多途径，差异较大
肝肾清除均很重要
喹诺酮类药物
【抗菌作用】
广谱杀菌 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用
对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 部分药物对结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克 次体有作用 厌氧菌：脆弱杆菌、等梭杆菌属
❖ 3.皮肤反应及光敏反应： 司氟、氟罗、洛 美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低
❖ 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙 痒、糜烂、皮肤脱落等
2021
22
【不良反应】
4.软骨损害：
（1）负重关节软骨损害
（2）儿童用药后出现关节肿痛
（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）
5.其他：
肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等
常用氟喹诺酮类药物
环丙沙星（环丙氟哌酸）
1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用 喹诺酮类中最强
2、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、 肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的 抗菌活性高于多数氟喹诺酮类
常用氟喹诺酮类药物
3. 但对厌氧菌不敏感，对耐氨基苷类、第三代 头孢菌素菌有效
4.应用：对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、 泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感 染。 5.口服后本品生物利用度为70%，血浓度较低， 静脉滴注可弥补此缺点
喹诺酮类药物
【临床应用】
1、泌尿生殖道感染 （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、
前列腺炎等均有效 （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星
喹诺酮类药物
2、呼吸系统感染
(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素
(2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类
第43章 人工合成抗菌药
长沙医学院药理教研室
2021
1
人工合成抗菌药
❖ 喹诺酮类药物 ❖ 磺胺类药物 ❖ 其他合成抗菌药
甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类
喹诺酮类药物
【发展概况与分代】
分代
代表药
第一代(1962)
萘啶酸
第二代(1973)
吡哌酸
第三代(80年代) 诺氟沙星(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
喹诺酮类药物
【不良反应】
1、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性 3、皮肤反应和光敏反应 4、软骨损害 5 、其他反应
【不良反应】
1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起 2.中枢神经系统毒性:兴奋---表现头痛、失眠、
重者精神异常、抽搐、惊厥等 机制： 抑制GABA与受体结合
2021
21
【不良反应】
第4代 良好 大
强
广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
2021
4
【构效关系】
R
XN8源自1基本结构:4-喹诺酮 7
6
5
4
3位COOH和4位C=O为活性必需 O
2
3 COOH
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗
菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS
毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
DNA回旋酶
切断后侧双链
在前侧封闭切口
(—)
(—)
正超螺旋DNA
喹诺酮
负超螺旋DNA
喹诺酮类抑制 DNA 回旋202酶1 切口活性与封口活性 8
问题
喹诺酮类药物是否影响人体DNA复制？
哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，
而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶
Ⅱ
喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，
故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人
2021
11
喹诺酮类药物
【耐药性】
特 点：本类之间有交叉耐药性 与其他类抗菌药没有交叉耐药性
耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等 机 制: 回旋酶基因突变或拓扑异构酶变异
外膜通透性降低:如OmpF缺失 外排体系增强: 外排泵
2021
12
喹诺酮类的共性
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意