第三十八章 人工合成抗菌药

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临床应用
敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染， 细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等— —显效
2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤 寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及 支气管感染 4 、其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤 15 口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）
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药物分类:
1.用于全身感染的药物：
短效类(t1/2＜10h)：SIZ、SM2 中效类(t1/2 10-24h)：SD、SMZ 长效类(t1/2 ＞24h)： 如SDM’（磺胺多辛，周效磺胺） t1/2100-230h ,每3-7d服药一次 2.用于肠道感染的药物：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用的药物： SD-Ag、SML、SA
人工合成抗菌药
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目的要求：
1.掌握喹诺酮类的抗菌作用、作用机制、临
床应用；常用喹诺酮类药物的主要特点。
2.掌握磺胺类药物的抗菌谱、作用机制、临
床应用；掌握甲氧苄啶的作用机制、临床
应用。
3.熟悉喹诺酮类、磺胺类药物的耐药性、主
要不良反应。
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人工合成抗菌药
喹诺酮类药物
磺胺类药物
其他合成抗菌药物
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喹诺酮类药物分类及其特点
又名呋喃坦啶（furadantin）
1.抗菌谱广：
对多数G＋菌、G－菌有效
但对变形杆菌、沙雷菌属及铜绿假单 胞菌无效
2. p.o后血药浓度低，主治尿路感染 3.酸性环境中其抗菌活性增强 4.很少见耐药菌
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不良反应：
1.胃肠反应
2.长期大剂量应用或肾功能不全者可引起 严重的周围神经炎 3.长期应用可出现肺损伤如肺纤维化
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三、硝基咪唑类
1. 抗滴虫及抗阿米巴原虫感染
2. 抗厌氧菌作用
3.药物：
甲硝唑（metronidazole） 替硝唑（tinidazole） 尼莫唑（nimorazole）
奥硝唑（ornidazole）
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磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 药动学特点及其注意事项 ：
1.血浆蛋白结合率低（45%），易透过血脑 屏障，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的 50%~80%
3. 其在酸性尿中原形药排除量仅是36%
慢乙酰化型者在碱性尿中的排除量为75% 注意： 碱化尿液（同服等量碳酸氢钠） 多饮水
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SD临床应用：
避免用
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禁忌症及药物相互作用：
1. 孕妇、婴幼儿不宜用
2. 有精神病或癫痫病史患者不宜用
3.有过敏史者禁用 4.抑制茶碱、咖啡、口服抗凝药的代谢；
减少制酸药吸收，应避免合用
5. 肾功能减退时，应调整剂量
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喹诺酮类药的特点
抗菌谱
临床应用
尿路和肠道感染 尿路和肠道感染
(PO吸收35%-45%)
啶酸
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药动学
吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率>80%
分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、
关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度
代谢与排泄：差异较大
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耐药性
本类药之间有交叉耐药性（与其他类无）
常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希 菌和铜绿假单胞菌等 耐药机制： ①细菌DNA螺旋酶gyrA基因突变→A亚单 位与药物的亲和力↓ ②细菌细胞膜膜孔蛋白OmpF基因失活→ 膜通透性↓→药物进入细菌体内的量↓
磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d
中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d
磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d
长效（ t1/2>24 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d
2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）
柳氮磺吡啶（SASP）
3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA）
磺胺嘧啶银（SD-Ag）
4.偶见过敏反应
5.可致溶血性贫血：
6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者禁用 新生儿禁用
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呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）
1.抗菌谱似呋喃妥因 2.口服吸收少，肠道内浓度高 3.主要用于治疗肠道感染： 肠炎、痢疾、霍乱，对幽门螺杆菌性胃窦 炎效果良好 也用于治疗贾第鞭毛虫病
4.主要不良反应：
胃肠道反应，头痛、头晕，药热、药疹等， 偶见溶血性贫血和黄疸
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不良反应：
①泌尿道损害：
多饮水及碱化尿液可防治之
②过敏反应
③血液系统反应：粒细胞↓ 、血小板↓， 甚至出现溶血性贫血，易发生于6-磷酸葡 萄糖脱氢酶缺乏者
④神经系统反应：头晕、失眠等
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⑤其他：消化道反应
肝损害，肝功能不全者禁用
⑥脑核性黄疸：
药物与胆红素竞争血浆蛋白→血中游离 胆红素↑→血浆中游离胆红素进入CNS→ 沉积于基底神经核和下丘脑核团→脑核 性黄疸 不宜用于新生儿、婴幼儿及临产期妇女
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耐药性：
①细菌产生PABA的能力增强：如耐药金葡菌合成 PABA的数量是敏感菌株的70倍 ②细菌二氢蝶酸合成酶经突变或质粒转导而发生改变
→细菌对磺胺的亲和力↓
③细菌灭活药物的能力↑，如乙酰化酶活力增加
④细菌基本代谢物的合成路线发生改变
⑤ 某些细菌胞膜及胞壁对磺胺的通透性↓
细菌对各种磺胺药之间存在着交叉耐药性，磺胺类 药与TMP合用可减少或延缓耐药性的产生
不良反应
1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内 不适（发生率3~5%）
2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶
致幻觉和癫痫发作（0.5%）， 可逆。可能是药物
阻断了GABA的A受体所致
3、皮肤反应及光敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（如
洛美沙星、司帕沙星）
4、软骨损伤 可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、乳母
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二、硝基呋喃类（nitrofurans)
特点：
其抗菌谱广，抑菌或杀菌
且不易产生耐药性
p.o后血药浓度低，主治尿路感染
抗菌作用机制：不清楚 可能是其分子中的硝基在体内还原成活性产 物，后者抑制乙酰辅酶A等多种酶（细菌酶系） →干扰细菌糖代谢或损伤DNA等→细菌死亡
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呋喃妥因（nitrofurantoin）
③口服药吸收完全，血药浓度高，组织分布广
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抗菌作用机制：
磺胺类与细菌PABA竞争二氢蝶酸合成酶 → →阻碍了FH2合成→核酸的合成↓→抑菌作用
注意：
1.PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力强于磺胺类 数千倍，故应首剂加倍 2.脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药 普鲁卡因在体内能水解产生PABA，故可减弱 磺胺药的抗菌作用，清创排脓时忌用普鲁卡 因局麻
吡哌酸
绿脓杆菌)
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氧氟沙星 G+(耐药菌) G-(绿脓)
尿路和胆道 感染(PO快 而完全)
肺炎支原体 厌氧菌 对以上各菌作用强于诺氟沙星和依诺沙星
左氧氟沙星 明显>氧氟沙星
依诺沙星 相似于诺氟沙星(消化道反应多)
培氟沙星 相似于诺氟沙星（可入脑脊液）
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环丙沙星 广谱活性最强, 对耐药绿脓杆菌、淋球菌 流感杆菌、耐氨基苷类、 头孢菌素的G+、G-菌有效 可诱发跟腱炎和跟腱撕裂， 老年人和运动员慎用
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优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强
缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏
2、抗菌活性不高，易耐药于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d
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H2N
COOH
对氨苯甲酸
对氨基苯磺酰胺
N
H2N
SO2NH N O CH3
H2N
SO2NH N
磺胺甲噁唑
磺胺嘧啶
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药理学特点 ：
①抗菌谱广:
金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺 菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变 形杆菌等
少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫和弓形体）
②细菌对各磺胺药间有交叉耐药性
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第二节 磺胺类 （sulfonamides）
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概
属广谱慢效抑菌药
述
1.1935年，德国化学家G.Domagk在染料中 发现（磺胺类物质）百浪多息可治溶血性 链球菌感染，此后发展为治疗全身感染的 第一类化学治疗药
2.在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药 取代，但对流脑、鼠疫、痢疾及沙眼衣原 体等有良好的疗效
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抗菌作用机制
喹诺酮类作用
DNA螺旋酶（gyrase，回旋酶）
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耐药性
本类药之间有交叉耐药性（与其他类无）
常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希 菌和铜绿假单胞菌等 耐药机制： ①细菌DNA螺旋酶gyrA基因突变→A亚单 位与药物的亲和力↓ ②细菌细胞膜膜孔蛋白OmpF基因失活→ 膜通透性↓→药物进入细菌体内的量↓
1.流脑：首选，首次加倍 2. 诺卡菌病（肺部感染、脑膜炎、脑脓 肿），首选 3.与乙胺嘧啶合用于弓形体病
（taxoplasmosis）
与TMP合用（双嘧啶片）产生协同作用
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柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）
1. p.o吸收较少，在肠壁中释放出磺胺吡啶 (sulfapyridine)和5-氨基水杨酸盐→抗菌、 抗炎和免疫抑制作用 2.SASP灌肠或p.o适于治疗溃疡性、节段性 结肠炎，可防止复发；栓剂用于溃疡性直 肠炎 3. 其可少量吸收，长期服用易发生消化道反 应、过敏反应、急性溶血性贫血、粒细胞 缺乏症等；尚可影响精子活力而致不育症
第一代：萘啶酸（nalidixic acid）
（ 1962年）
特点：
抗菌谱窄，p.o吸收差