毒作用分子机理[高级课件]

环境污染物的毒作用及其影响因素
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
严选内容
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毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
靶位点学说 受体学说 共价结合学说 自由基作用学说
严选内容
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受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物C-AMPase活化催化ATP C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） 催化蛋白质磷酸化膜透性等 改变有关的生物效应
严选内容
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受体学说
作用机制
– Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：
– 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。
– 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
严选内容
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共价结合学说
与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。严选内容7受体学说生物膜
配 体
识别
反 受
应 体体
换能
离子或分子传输
生
酶的灭活或激活
物 效
神经递质或激素释放
应
放大
配体
–对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。
反应体
–受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初
始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。
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受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 • 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
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共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。
与结构蛋白结合
– 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。
– 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。
• 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
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靶位点学说
靶位点的功能
–靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
• 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
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4
靶位点学说
靶位点的功能
– 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
• CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
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共价结合学说
与蛋白质(酶)的共价结合 与核酸的共价结合 与脂质的共价结合
严选内容
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靶位点学说
当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。
终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
严选内容
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靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
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共价结合学说
与酶结合
与酶的活性中心共价结合
– 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等
– 神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞携带 信号到肌肉细胞。
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共价结合学说
与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 • 酶蛋白 • 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
– M + Acceptor 激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解 Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）钙调蛋白复合物 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
严选内容
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共价结合学说
严选内容
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共价结合学说
与酶结合 与酶的活性中心共价结合
• 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
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受体学说
受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。
生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 • 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 • 食物、药物和毒物