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图1 微生物的发展曲线
过热水消毒的原理
注射用水分配系统的过热水消毒程序主要分为4
（以某注射用水分配系统为例，消毒温度设定为125℃，保温小时）：
补水阶段：将储罐的消毒液位设定在40%，启动消毒程序，观察罐体液位，系统会自动排水或加水到设定的消毒液位；
图2 双管板换热器剖面示意图
（上接第196页）
集中。
由于高应力集中可能在接头处形成塑料铰链，甚至造成材料损坏，从而导致整个结构不稳定或破坏。
杆系统的有限元计算可以计算框架结构的内力，但无法定量分析接头处的应力集中。
在项目中，使用实体元素对弯角框架进行有限元分析，。
几种常用 灭菌法 的优缺点及技术参数灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。
本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。
无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。
对于任何一批灭菌产物品来说而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。
一批物品的无菌特性只能相对地通过物品中活微生物的概率低至某个可接受的水平来表述，即无菌保证水平(Sterility assurance level，简称SAL)。
实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染微生物的残存概率下降至一定水平，以无菌保证水平SAL（sterility assurance level）表示预期的无菌保证水平。
最终灭菌的产物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10-6。
已灭菌产物品达到的无菌保证水平可通过验证确定。
灭菌产物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。
灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。
灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。
验证内容包括：(1)撰写验证方案及制定评估标准。
(2)确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确，并能处于正常运行（安装确认）。
(3)确认关键控制设备和仪表灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定的参数范围内正常运行（运行确认）。
(4)采用被灭菌物品或模拟物品按预定灭菌程序进行重复试验，确认灭菌效果各关键工艺参数符合预定标准，确定经灭菌物品的无菌保证水平符合规定（性能确认）。
(5)汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。
日常生产中，应对灭菌程序的运行情况进行监控，确认关键参数（如温度、压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照剂量等）均在验证确定的范围内。
灭菌程序应定期进行再验证。
比较巴氏消毒1、比较巴氏消毒、臭氧消毒、纯蒸汽灭菌以及过热水灭菌巴氏消毒：定义：将液体加热到一定温度并持续一段时间，以沙溪可能导致疾病、变质或不需要的发酵微生物的过程。
原理：在一定温度范围内，温度越高，细菌产卵越慢；温度越高，产卵越慢，但温度太高，细菌就可以丧生。
巴氏消毒其实就是利用病原体不是很耐热的特点，用适当的温度和保温时间处理，将其全部杀灭。
但经巴氏消毒后，仍保存小部分无害或者有益、较耐热的细菌或细菌芽胞，因此，巴氏消毒不是“无菌”处理过程。
效果：挑选巴氏消毒手段的制药用水系统须要使用不锈钢材质新型加装，其微生物污染水平通常能够有效率的掌控在高于50cfu/ml的水平。
由于巴氏消毒能够有效率的控制系统的内源性微生物污染，一个前处置能力较好的水系统，细菌内毒素可以掌控在5eu/ml 的水平。
方法：常使用80℃以上的热水循环1~2h。
臭氧杀菌：原理：通过氧化作用毁坏微生物膜的结构而同时实现杀菌效果。
效果：臭氧水的杀菌速度极快，100μg/l臭氧浓度在1min内能杀掉60000个微生物。
水中臭氧浓度少于8μg/l时，微生物即为暂停产卵，水中臭氧浓度少于50μg/l时，系统能够有效率杀菌微生物和细菌。
ispe建议水中臭氧浓度掌控在20~200μg/l。
臭氧能够有效率除去水中的卤化物并降解生物膜，同时经紫外破除后完全无残留，是纯化水系统和高纯水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法。
臭氧的半衰期仅为30~60min，为保证系统没离子污染、提升臭氧溶解度，目前主要所推荐使用水电解的方式产生臭氧。
与巴氏消毒相比，臭氧杀菌系统除了有操作简单、水温无波动、消毒时间短和降解生物膜等优点外，管道材质选择余地也非常大。
氢铵蒸汽杀菌：定义：指利用高温高压蒸汽新型灭菌的方法。
效果：氢铵蒸汽杀菌可以杀掉一些微生物，包含细菌的芽孢，真菌的孢子或休眠状态体等耐高温的个体。
方法：目前常以温度121℃、灭菌30min作为纯蒸汽杀菌参数。
随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施和制药公用工程技术的不断发展，制药用水（纯化水、注射用水）的水质越来越受到制药企业的重视和关注。
制药用水（纯化水、注射用水）储存及分配系统作为从制水设备到使用点的重要组成部分，其消毒及灭菌方式对系统水质和运行成本产生重要影响。
2010年版的GMP对纯化水和注射用水的水质提出了明确要求。
根据不同的微生物控制水平要求和生产成本，纯化水储存和分配系统主要微生物的控制方式为消毒，注射用水的控制方式为灭菌。
消毒与灭菌技术是制药用水储存及分配系统控制微生物指标的主要的技术,也是快速降低制药用水系统微生物负荷的有效手段。
消毒通常是指杀死病原微生物的繁殖体,但不能破坏其芽孢,所以消毒是不彻底的,不能代替灭菌。
制药用水储存及分配系统中的微生物指标会随着时间的推移而增长,使用者需采取合适的微生物抑制手段进行消毒或灭菌,以保证水中微生物符合药典的要求。
目前，纯化水的消毒方式主要有巴氏消毒法，臭氧消毒法，紫外杀菌法，纯蒸汽杀灭法及化学灭菌等。
注射用水的灭菌方式主要有纯蒸汽灭菌和过热水灭菌两种。
巴氏消毒纯化水系统的巴氏消毒主要是将储存及分配系统中的纯化水加热到80℃，然后在此温度下循环1~2h，完成对纯化水储存及分配系统的消毒。
巴氏消毒的加热对象为纯化水，无外界介质进入，安全性高。
纯化水的水量多少对加热时间和蒸汽耗量及系统运行安全有较大影响，因此加热前需要对储罐中的水量进行控制。
如果水量过多，加热时间和蒸汽耗量会增加，增加了运行成本；如果过少，当纯化水加热后容易造成循环泵汽蚀，损坏循环泵密封。
巴氏消毒的加热方式为储罐夹套加热和换热器加热两种，由于采用储罐加热方式时间长，温度均匀性差，目前新建系统中多采用换热器加热。
巴氏消毒主要控制加热纯化水的温度，检测方便，准确性高，控制过程简单，消毒效果比较稳定。
因此，巴氏消毒法是目前纯化水储存和分配系统中使用最多的消毒方式。
由于在巴氏消毒过程中需要用工业蒸汽将纯化水加热，在一些没有工业蒸汽的车间使用就会受到限制。
水系统消毒方式制药用水系统中，微生物的控制是通过对水处理设备和分配系统管道的消毒灭菌来达到的，目的是将水的微生物数量控制在标准之内。
通常纯化水设备和管道消毒方法有巴氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒、过热水消毒等等，注射用水的分配系统主要是纯蒸汽消毒。
1、巴氏消毒器巴氏消毒器所采用的设备较简单，通常使用热交换器，以蒸汽或电加热作为热源，消毒的介质则是系统中的纯化水本身；也可以直接将储罐中的纯化水加热（通过夹套）作为消毒器。
水温控制在80摄氏度以上，开启水泵循环冲刷处理设备和管道。
2、臭氧消毒器臭氧是氧的同素异构体，具有特殊刺激性气味，微溶于水，其分子由3个氧原子组成，化学性质不稳定，常温、常压下分子结构自行分解为氧（O2）和单个氧原子（O）。
单个氧原子具有很强的生物活性，氧原子能直接破坏细菌、病毒的细胞器和核糖核酸，分解DNA、RNA、蛋白质、脂质和多糖等大分子聚合物。
产生臭氧的方法是用干燥空气或干燥氧气做原料，通过放点法制得。
另一个生产臭氧的方法是电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。
通过臭氧与水混合制备一定浓度的臭氧水，并在系统内循环一定时间，达到系统消毒效果，臭氧浓度与循环一定时间，达到系统消毒效果，臭氧浓度与循环时间就臭氧残留考察需要在系统验证过程中进行确认。
3、紫外线水中杀菌波长为254nm的紫外线透过水层时能杀死水中的细菌。
紫外线灭菌的特点如下：（1）紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经3kW的紫外线照射10s后，对水中大肠杆菌的去除率为98%左右。
（2）紫外线照射不会改变水的物理、化学性质，对水不会带入附加物所引起的污染。
（3）能适用于各种水的流量下使用，操作简单，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管即可。
（4）体积小，轻便，耗电低，寿命长。
紫外线杀菌装置由外筒、杀菌灯、石英套管及电气设施组成。
外筒由铝、镁合金或不锈钢等材质制成。
其圆管内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率为85%左右。
۞注射水系统采用纯蒸汽灭菌所用的纯蒸汽用量注射水系统同10m 3的立式不锈钢储罐及长100m、管径DN50R 316L不锈钢管道及输送泵组成。
采用0.3MPa（表压）的纯蒸汽灭菌，灭菌时用卡箍连接的同材质短管代替泵连接管路系统。
已知:不锈钢材料的定压比热容Cp=0.50KJ/(Kg·℃)；10m 3不锈钢注射水储罐质量m=1900Kg,直径D=2400mm，筒体高度H=2000mm，立式椭圆形封头；管路系统不保温；灭菌温度121℃，维持30min。
计算：注射水系统采用纯蒸汽灭菌所用的纯蒸汽用量。
解： 先分析管路系统从20℃（环境温度）升温到121℃后的传热情况。
1)传入热量 系统内持续通入0.3MPa 的饱和纯蒸汽，温度143℃其焓值H1=2742.1KJ/Kg；121℃水的焓值H2=507.9KJ/Kg。
143℃饱和纯蒸汽转化为121℃水的焓值变为2234.2 KJ/Kg，设通入蒸汽量为G1。
2) 传出热量 管路系统通过热传导散热量Q1可按下式计算： Q1=KA ∆t查《化工工艺设计手册》，取K =125.6 KJ/（m 2·h·℃）A为10m 3储罐及100m管道的外表面积之和；储罐表面积：A1=πDH+2×（封头表面积）≈3.14×2.4×2+2×6.60≈28.3 m 2管道表面积：A2=πDL=3.14 ×0.05×100=15.7 m 2∆t =121℃-20=101℃Q1=125.6×（28.3+15.7）×101=558166 KJ/h管路系统内表面温度为121℃，假设外表面温度近似为121℃，其辐射量为Q 2。
将管路系统近似看成黑体，其最大辐射量为：Q 2=C0×⎟⎠⎞⎜⎝⎛100T 4A=5.67×4100273121⎟⎠⎞⎜⎝⎛+(28.3+15.7）=60120.2w=60120.2(J/S) ≈216432.7 KJ/H3) 排放活蒸汽的量G2 采用纯蒸汽灭菌时，各使用点及储罐需分别打开阀门排气以达到活蒸汽灭菌的目的。
关于过热水和纯蒸汽在注射用水系统中的灭菌对比
徐小明
摘要现在很多的制药企业在注射用水循环和分配系统中，为保证其无菌的状态，除在硬件加大投入，以保证其符合GMP要求，又通过软件规定清洗、灭菌周期。
灭菌一般采用纯蒸汽和过热水这两种方法。
下面e 根据公司两套灭菌系统的多年使用，谈谈这两种系统的优缺点。
关键词GMP 纯蒸汽灭菌过热水灭菌
GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。
注射用水作为大容量注射剂、小容量注射剂的原料，特别是无菌制剂，有很高的要求。
在我国的GMP中，对注射用水的储存、分配有很详细的规定：注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
为了保证注射用水的无菌要求，避免存在细菌繁殖的温床，首先要在硬件上达到一定的要求，如储罐和循环管道采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；水罐上安装0.22μm疏水性的除菌过滤器(呼吸器)并可加热、消毒；能经受121℃高温的消毒；排水阀采用卫士级的316L不锈钢隔膜阀；注射用水按照GMP标准进行储存、循环。
这些要求现在制药企业，特别是液
体制剂的企业都能够达到要求。
纯蒸汽和过热水灭菌对循环系统的灭菌在技术上是成熟的，也满足GMP 对其的灭菌要求。
现就公司使用的情况谈谈对两种方式的比较。
一、循环系统的简洁
1、纯蒸汽灭菌循环系统
纯蒸汽循环系统回水回水换热器各使用点（安装有疏水器和PT100）循环泵回注射用水储罐（安装有疏水器和PT100）为了保证每个使用点都能够进行流通纯蒸汽灭菌，在所有的使用点安装有纯蒸汽冷凝水疏水器，使得在灭菌过程中产生的冷凝水能够及时排出，同时为了保证灭菌温度，在每个使用点都安装有PT100，对温度进行监测，当最冷点的温度达到灭菌温度时开始计时灭菌。
2、过热水灭菌循环系统
循环泵各使用点回水换热器（回水换热器前后安装有PT100）
回注射用水储罐（储罐安装有PT100）循环泵
过热水灭菌采用回水换热器对注射用水进行加热，当进入回水换热器的注射用水温度达到灭菌温度121℃时，开始计时灭菌。
从这两个系统图可以看出采用纯蒸汽灭菌时若使用点越多，系统越复杂，采用过热水灭菌的系统比较简洁，对使用的数量要求不高。
二、系统的造价对比
1、系统材料消耗表
2、从两个系统的对比可以看出，因为循环系统纯蒸汽灭菌的蒸汽量消耗很大，需要一台专门的纯蒸汽发生器对其提供热源；同时为了保证灭菌效果和最冷点的控制，需在每个使用点安装在线的温度监测和疏水器，使用点越多，则安装的PT100和疏水器就越多，每套疏水器和PT100价值6000多元。
采用过热水灭菌的只需要采用其现有的一套循环系统就可以了，而不需要额外的投资。
光从疏水器和PT100，纯蒸汽灭菌系统就比过热水灭菌多出6000*26＝
15.6万元。
三、系统操作的简和繁、利和弊
对于液体一号楼的纯蒸汽灭菌系统，在操作的时候比较烦琐，正常情况下需要两个人操作，采用一台生产250kg/h的纯蒸汽对四台注射用水储罐（6m3）和三套循环系统进行灭菌，从开始进纯蒸汽到最冷点达到灭菌温度121℃需28分钟，再灭菌45分钟，时间较长，同时由于有大量的纯蒸汽疏水器安装在洁净区，在排冷凝水的时候会造成洁净区的温度和湿度上升，甚至超标。
为了保证每个使用点都能够在灭菌时达到灭菌温度，在每个使用点都安装了PT100对其温度进行监测，保证灭菌达到要求。
纯蒸汽对储罐进行灭菌，由于注射用水储罐不能像灭菌柜那样做冷点检查，只能在储罐的排放口安装疏水器和PT100进行温度测试。
过热水灭菌是利用注射用水本身就有的回水换热器对循环系统中的注射用水进行加热，由于在管道中流的是高压的液体水，所有它充满整个管道，而且使用点都是安装的无死角隔膜阀和U弯，保证了盲管小于3D，所以，其在整个灭菌过程中的最冷点在注射用水进入回水换热器前的温度，通过换热器加热，进入储罐的温度设定大于125℃，为了保证灭菌效果，我们在换热器的前后以及储罐的排放点都安装了PT100进行检测温度。
在过热水整个灭菌的过程中不会对洁净区的温度、湿度造成影响，同时洁净区不会多出很多的管道和排放冷凝水的地漏，（特别是百级区域不允许存在地漏）从而更加符合GMP的要求。
从以上的对比可以看出，在注射用水循环系统中的采用过热水灭菌相对于纯蒸气灭菌来说，存在初期投资少，系统简洁，操作时对洁净区不存在影响。
对于新建或对老系统改造，采用过热水灭菌应是一种明智的选择。
