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IL-17的信号传导及功能研究淋巴细胞(lymphocyte)是构成机体免疫系统的主要细胞群体, 占外周血白细胞总数的20%~45%, 成年人体内约有1012个淋巴细胞。
CD4+T细胞在特定的细胞因子环境中被病原体激活后, 可以分化为具有不同的生物学功能的细胞亚群以协助及动员其他免疫细胞一起清除入侵的病原体。
CD4+T细胞按其所产生的细胞因子谱, 最初被分为TH1细胞和TH2细胞。
TH1细胞主要分泌g干扰素(interferon-g, IFN-g),胞内细菌感染时, TH1细胞优先分化并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。
而TH2细胞主要分泌白介素-4(interleukin-4, IL-4)、白介素-13(interleukin-13,IL-13)和白介素-25(interleukin-25, IL-25或IL-17E)。
蠕虫感染及对环境病原菌的应答中, 主要是TH2细胞参与, 以介导体液免疫为主。
最近, 随着一类新的被命名为TH17细胞的CD4+T 细胞亚群的发现, CD4+T细胞的细胞亚群分类随之被更新为三类。
TH17细胞,以其分泌白介素-17(interleukin-17, IL-17)而得名, 除此之外, 它们还分泌IL-17F、IL-21和IL-22[1]。
IL-17作为TH17细胞分泌的特征性细胞因子而倍受关注, 由于IL-17RA跟其他已知的受体没有同源性, 使得其信号转导研究相对滞后, 但随着其下游关键接头蛋白Act1的发现, IL-17信号通路的分子机制正逐步被阐明。
现在已知TH17-IL-17轴在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤中发挥重要的作用, 相关研究已渐成为医学及免疫学研究的热点。
本文主要就近些年来IL-17的产生、信号传导的分子机制及其生理功能的研究进行系统阐述。
1 IL-17与IL-17受体1.1 IL-17细胞因子家族1993年, Rouvier等[2]首次从激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出CTLA-8的cDNA序列, 并发现其与一种T细胞疱疹病毒——松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirussaimiri)的第13个开放阅读框(HSV13, vIL-17)有57%的同源性。
Progress of Bioinformatics Database Services.LI We-i Zhong,WANG Ren -Xiao,LIN Da -Wei,MAO Feng -Lou,HAN Yu -Zhen,LAI Lu -Hua (I nstitute o f Physical Chemistry ,Peking University ,Beij ing 100871,China).Abstract Bioinform atics is one of most active fields in life science.In recent years,various bioinformatics databases have appeared.The size of the database has g row n explosively,and the structure of database has been more complex.Now most databases are severedthrough the internet.The progress in alg orithm and software,integ ration of database and server -client structure m ake bioinformatics the pow erful tool in biology ,medicine and agriculture.In 1996the first netw ork -based bioinformatics server in China was established in Institute of Physical Chemistry,Peking University.Via the Internet,more than 70000scientist from all over the world have been served by the server.Key words bioinformatics,database,softw areCAAT 区/增强子结合蛋白(C/EBP)的结构与功能杨根焰 张永莲(中国科学院上海生物化学研究所,分子生物学国家重点实验室,上海200031)摘要 C/EBPs 是一组耐热的转录调控因子.其作用范围广泛,既参与正常的生理代谢过程,又与多种疾病的发生和发展相关;其作用方式多样,对转录的调控既有正效应又有负作用.C/EBPs 的这种功能多样性是与其结构的特征性相联系的,它们属于bZI P 蛋白家族.自身或与其他异构体形成蕴含着不同调控信息的同源或异源二聚体,并且能与多种蛋白质因子协同作用,决定C/EBPs 发挥作用的方式和细胞特异性.关键词 C/EBPs,转录调控因子,bZI P 蛋白学科分类号 Q71C/EBP 蛋白(CAAT/enhancer binding pro -teins)因其能与启动子的CCAAT 区及多种病毒增强子相结合故名.最早的C/EBP 蛋白即C/EBP A 是1987年从大鼠肝中分离得到的,到目前为止报道的C/EBPs 有六类,分别为C/EBP A ,C/EBP B ,C/EBP D ,C/EBP C ,GADD153(CHOP),C/EBP E 以及一个表达还未得到鉴定的基因CRP1.C/EBPs 具有多种多样的功能,它们有的结合在同一元件上协同作用,有的在一定的组织或细胞中发挥其特异的作用;既有正效应亦有负效应,与其他蛋白质因子一起组成复杂精细的调控网络,在细胞增殖、分化、信号传导、肿瘤发生以及机体的免疫、应激反应、能量代谢、血液生成等方面发挥重要作用.C/EBPs 的这些功能是与其特定的结构相联系的(图1).C/EBPs 发挥反式调控作用有三个必需的功能域[1]:a 1稳定功能域(SR).位于C/EBPs 的N 端,能起到稳定C/EBP 蛋白结构的作用.b 1DNA 结合功能域(DBD).位于C/EBP 的C 端包括亮氨酸拉链区(LZ)和碱性氨基酸区(BR).两个C/EBP 异构体的LZ 区通过A 螺旋的交互作用形成C/EBPs 的同源或异源二聚体,然后成对的BR 区结合在DNA 上.具有这种保守结构的蛋白质又称为bZIP 蛋白.c 1激活功能域(AD)位于DBD 区和SR 区之间.有趣的是,C/EBP 包含两个功能上可相互促进但不相互依赖的激活功能域AD1和AD2,且AD1的激活功能强于AD2.图1 C/EBPs 的功能域示意图1 C/EBP A从整体上来看,C/EBP A 的基本作用是建立和维持分化状态并抑制生长.111 C/EBP A 的结构C/EBP A 除有图1所示的C/EBPs 的必需功能收稿日期:1997-09-14,修回日期:1998-02-22域外,在结构上还有其自身的特点.a1C/EBP A在AD2激活功能域内部存在一个负调控功能域[1]. b1C/EBP A有42ku和30ku两种异构体,分别称为P42C/EBP A和P30C/EBP A.它们是由同一个mRNA 通过/核糖体跳跃机制0翻译得到的产物[2]. P42C/EBP A在N端比P30C/EBP A长出12ku的区域内含具有转录激活功能较强的AD1区及抑制有丝分裂的功能域,因此P30C/EBP A转录激活功能较弱,且没有抗有丝分裂的作用,因而不能抑制细胞的增殖.112C/EBP A的功能与上述C/EBP A的结构相联系的是其转录调控功能表现为正负两个方面.11211C/EBP A对转录的激活作用a1C/EBP A与能量代谢及营养有关:如它能结合磷酸醇式丙酮酸羧激酶基因(PEPCK)、胰岛素受体基因(InsR)等与能量代谢有关的基因的启动子区加强其转录激活功能.在脂肪细胞分化的过程中C/EBP A亦发挥多种功能:(1)激活能产生脂肪细胞表型的一组基因的转录并使脂肪在细胞中累积,如导致小鼠和人肥胖症的肥胖基因的启动子就是C/EBP A作用的靶位点.(2)在未分化的脂肪细胞中C/EBP A与肿瘤抑制因子p53协同作用激活g add45基因的转录阻断有丝分裂的进行,使脂肪细胞停止增殖,转向分化[3].b1C/EBP A在血液系统中的作用:骨髓造血干细胞分化为成熟的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的过程中有关基因的转录调控受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等影响,而C/EBP A对GM-CSF、M-CSF基因的启动子的活性有重要作用.尽管C/ EBP A、C/EBP B、C/EBP D都能结合M-CSF基因的启动子上,但以C/EBP A结合较强、数量较多,没有C/EBP A就不会有M-CSF的表达.此外,C/ EBP A还与凝血功能有关,它能参予调控与血液凝固相关的FactorÙ的基因转录调控.11212C/EBP A对转录的抑制作用a1C/EBP A对病毒基因转录的抑制:C/EBP A 能结合在许多病毒所共有的核心序列GT GG(T/ A)(T/A)(T/A)G上,如猿猴病毒SV40、肝炎病毒HBV、鼠肉瘤病毒以及数种鸟类逆转录病毒的LTR区,并抑制SV40、HBV基因的转录. Raug ht等也报道C/EBPs能下调艾滋病毒H IV-1的启动子的活性[4].矛盾的是HBV寄宿在肝中,而对其起转录抑制作用的C/EBP A亦在肝中最为富集.或许有其他正作用的因子抵消C/EBP A的这种抑制作用,不同的反式调控因子可以结合在同一顺式元件上,最终决定基因表达的开关是各种不同浓度的正、负因子综合作用的结果.因此对这一机制进行研究如能相对提高C/EBP A对HBV、HIV等病毒基因转录的负调控作用,则对防治肝炎病毒甚至是艾滋病毒都是有重要意义的.b1C/EBP A在急性时相反应中的作用:A1酸性糖蛋白(AGP)是由肝脏合成的一种急性时相蛋白,AGP基因的转录起始位点上游有一个急性时相反应元件(APRE).正常情况下APRE上结合的主要是C/EBP A,此时AGP的表达水平较低;在急性时相反应时C/EBP A被C/EBP B所代替,AGP 的血浆蛋白浓度快速显著地升高.因此C/EBP A对AGP的活性有减弱作用.有趣的是APRE上C/ EBP的结合位点与糖皮质激素效应元件(GRE)相重叠,GR和C/EBP虽不能同时结合在APRE 上但二者对IL-6和地塞米松诱导的反应都是必需的.为此Rigaus提出GR的/hit and run0作用机制,即GR的结合只是改变染色质的结构然后就离开.染色质结构的改变使得C/EBP A-C/EBP B的交换更为容易并协调C/EBP B对AGP的转录激活作用.总之,C/EBP A具有如下特点:a1分布有一定的时空限制性.在空间上,C/EBP A主要分布在脂肪和胆固醇代谢旺盛的组织中,如肝、脂肪、小肠、肺、肾上腺、和胰腺等;在时间上,C/EBP A 位于已经分化好的无增殖能力的终端的细胞中.b1发挥作用有一定的细胞特异性.c1功能上的两极性.C/EBP A对转录调控有正、负两个方面的作用.2C/EBP BNF-IL6是从人的成胶质细胞瘤中发现的第一个与C/EBP A相关的蛋白质.随后在大、小鼠中先后克隆出其同源蛋白的编码基因,根据它们不同的功能分别命名为IL-6DBP、LAP、CRP2、AGP/ EBP等,1991年Cao等又从3T3-L1脂肪细胞中克隆到这一同源蛋白基因,称为C/EBP B.此后为避免命名的混乱,就按C/EBP蛋白发现的前后依希腊字母顺序命名以前按其功能命名的各C/EBP蛋白.上述同源蛋白因与C/EBP A相关而被统称为C/EBP B.211C/EBP B的结构21111C/EBP B有LAP和LIP两种异构体:与C/EBP A一样,C/EBP B也能由同一个mRNA通过/核糖体跳跃机制0编码两个蛋白LAP和LIP. LIP缺少LAP N端的激活功能域(AD区),因此它与LAP形成异二聚体或自身形成同源二聚体能结合在C/EBP同源序列上减弱或解除LAP的转录激活作用,故名抑制蛋白.LAP在一个很宽的浓度范围内都有激活基因转录的作用,LIP的存在就能缩小其发挥作用的有效浓度范围,因此LAP/ LIP的比率本身就是一个调控信息,如在大鼠发育过程中LAP/LIP的比率不断增加;在乳腺发育过程中C/EBP的水平变化相当剧烈,怀孕前后LIP 的量相差100倍,整个孕期LAP/LIP的比例都保持在低水平.21112C/EBP B有抑制功能域:Williams等通过突变实验在C/EBP B DBD区鉴定到两个对其功能起负调控作用的元件,称为RD1和RD2.RD1靠近N端的激活功能域,影响C/EBP B的转录激活功能,RD2靠近C端DBD区,影响C/EBP B结合DNA的能力[5].此外,RD2与C/EBP B作用的细胞特异性有关.212C/EBP B的功能C/EBP B具有多种功能,有些是和C/EBP A协同而有相同的功能,如对肝中白蛋白基因、肿瘤坏死因子T NF基因等的转录调控都有二者的共同参予.有些功能是C/EBP B所特有的,这是与C/ EBP B结构特点相联系的.21211C/EBP B是一种磷酸化蛋白,其功能多是通过信号传导途径来实现的,它能应答多种胞外信号分子通过磷酸化特定位点氨基酸残基而使其活性增加.如IL-6可以通过信号蛋白p21ras磷酸化C/ EBP B N端的T hr235而使C/EBP B的反式激活功能增加5~10倍.C/EBP B还可受其他信号通路的影响在其不同部位得到磷酸化修饰,如C/EBP B能响应胞内钙离子水平而在LZ区进行磷酸化修饰,蛋白激酶C的激动剂T PA可以使C/EBP B AD区的Ser105磷酸化,这些修饰可以加强C/EBP B的反式激活功能但并不影响其结合DNA和二聚化的能力.21212C/EBP B DBD区赋予其功能特异性:大鼠CYP2D5P-450基因是在出生后才在肝中被激活的,虽然大鼠肝中富集C/EBP A和C/EBP B,但只有C/EBP B能够在SP1的协同下激活此基因,如把C/EBP B的N端激活功能域接到C/EBP A的DBD 功能域上组成的融合其蛋白没有此功能,说明C/EBP B DBD区中的LZ及BR功能域能与SP1协同决定C/EBP B对CYP2D5P-450基因作用的特异性[6]. 21213其他:a1C/EBP B与药物转运有关:C/EBP B 能与NF-Y协同作用调控编码胞膜药物转运蛋白P-糖蛋白基因的表达[7].b1与抗病毒有关:C/EBP B 是人11型乳瘤状病毒(H PV11)的抑制子,它能抑制此病毒的复制和转录[8].c1与细胞周期有关:成视网膜细胞瘤蛋白(RB)作为NF-IL6的分子伴侣在调控细胞的分化和分裂周期方面起重要作用[9].3C/EBP CC/EBP C因其与免疫球蛋白重链(IgH)的增强子结合蛋白E(L EBP-E)有相同的结合特性,因此又名Ig/EBP.311C/EBP C的结构C/EBP C具有图1所示的典型的C/EBP蛋白结构,特别是其LZ区高度保守,几乎能与C/EBP 家族的所有成员形成异二聚体.312C/EBP C的功能31211与免疫有关:C/EBP C分布广泛,但以早期B细胞含量最多,且是唯一的E位点结合蛋白,因此C/EBP C似乎与早期B细胞中VH启动子的转录活性有关.早期B细胞低水平的转录可促进后续免疫球蛋白基因的重排.在B细胞晚期和浆细胞中C/EBP B和C/EBP C同时存在,二者都对Ig-VH启动子区的E位点的转录调控起重要作用. 31212其他:C/EBP C与C/EBP A形成异二聚体可以结合在鼠白蛋白基因的启动子及RSV病毒LTR中的EFÒ位点.由于C/EBP C存在的广泛性,因此它可能是一个辅助性的而非特异性的调控因子.大多数基因都是由多个顺式DNA元件进行调控的,而且同一个DNA元件上可以结合多种蛋白质因子,这些蛋白质因子当中有象C/EBP C类的表达广泛的,也有具严格组织和细胞特异性的,后者决定了基因转录的特异性而前者起协同和辅助作用.4C/EBP DC/EBP D依据其不同的功能又名CRP3,NF-IL6B,CELF.411C/EBP-D的结构在C/EBP D的DNA结合功能域中的BR区中缺少一段11个氨基酸的碱性多肽,因而其结合DNA的能力较弱,依次为C/EBP B>C/EBP A> C/EBP D.412C/EBP-D的功能41211与急性时相反应的关系:上文谈到在急性时相反应时取代C/EBP B发挥关键作用,实际上C/EBP B和C/EBP D都参与急性时相反应,它们是在不同时间不同层次上发挥作用的.在急性时相反应的早期,IL-6等炎症介质修饰活化核内已有的C/EBP B,这时C/EBP B的同源二聚体对急性时相反应有关基因的活化起关键作用.然而仅此不足以活化所有急性时相反应基因,在后期C/EBP D被诱导表达,与NF-IL6形成转录激活功能更强的异二聚体使得急性时相反应相关基因都高水平地表达. 41212参与基础水平的转录调控.如缺少TATA 盒的CFT R基因转录的起始位点的限定就是在C/ EBP D(CELF)和CRE上的转录因子以及其他蛋白质因子的共同参与下调控的[10].41213在脂肪细胞分化过程中的作用:C/EBP-D 是3T3-L1前脂肪细胞分化早期阶段的转录激活因子.5C HOP(GADD153)Ron等[11]用32P标记C/EBP B蛋白的DBD区筛选3T3-L1脂肪细胞cDNA表达文库得到一个克隆CHOP-10,与鼠源的GADD153有很高的同源性. 511C HOP(GADD153)的结构对CH OP(GADD153)的序列分析发现C/ EBPs BR区中对DNA结合至关重要的丙氨酸和赖氨酸在CHOP中被两个脯氨酸所替.因此,CHOP 可与C/EBPs形成异聚体却不能结合在C/EBP的效应元件上,从而使得C/EBP对基因转录的调控作用无法体现.512C HOP(GADD153)的功能CHOP(GADD153)是C/EBPs的/负调节剂0:在转染的HepG2细胞中CHOP使C/EBP A和C/EBP B激活的启动子功能减弱.上文谈到C/ EBP B能影响细胞周期,由于CHOP对C/EBP B的负调节作用,使得细胞增殖停滞并随后导致程序性细胞死亡[12].6C/EBP EC/EBP E是哺乳动物体内专一调控骨髓基因转录的C/EBP类蛋白,其序列与大鼠CRP1基因高度同源[13].611C/EBP E的结构C/EBP E是C/EBP蛋白家族中最新发现的磷酸化蛋白,其LZ区与其他C/EBP蛋白同源性较低,其同源二聚体不能形成,也未发现与其他蛋白形成异源二聚体.612C/EBP E的功能RNA印迹分析表明C/EBP E cDNA的表达具有高度的特异性.它激活骨髓细胞中的mim-1和hMPO启动子的转录并可使骨髓细胞大量增殖. C/EBP E进行这种调控的精确机制尽管目前还不清楚,但对其做进一步的研究对了解骨髓细胞的分化和增殖过程无疑是有重要意义的.7小结自1987年首次克隆C/EBP A基因至今的10年时间里C/EBPs方面的研究论文已有数百篇之多.以前对这些转录因子的研究只是从基础理论方面进行探讨,现在看来其实际应用价值也是巨大的.所以要说起始的研究热潮是源于对C/EBPs相关基因和蛋白质的克隆和分离的话,那么近年来C/EBPs 研究的再次升温则是因为其结构的特异性和功能的多样性引发的.C/EBP蛋白对基因转录的调控是多层次、多因子、有一定时空秩序的复杂精细的调控.a1C/EBPs转录调控的时空秩序性:在空间上,宏观方面C/EBPs的组织分布不同;微观方面, CHOP与其他C/EBPs不同的是它不仅存在于胞核内,而且在胞浆中也存在.在时间上,C/EBPs发挥作用有一定的顺序性.如脂肪细胞的分化是包括C/EBP A、C/EBP D、C/EBP B和CHOP等在内的很多因子依一定的时空秩序引发的.b1C/EBPs转录调控的精细性和复杂性:首先,C/EBPs家族各成员可以通过亮氨酸拉链(LZ 区)形成同源或异源二聚体(表1),它们之间的比例蕴含着不同的调控信息.第二,C/EBPs可与其他蛋白因子如NF-J B、GR、myb、SP1等多种因子协同作用决定C/EBPs发挥功能的细胞特异性.第三,C/EBPs结构多样,同一个C/EBP-mRNA 可以翻译出功能不同甚至相反蛋白,它们使得C/ EBPs的调控变得更为精细.第四,C/EBPs对DNA序列结合的选择性低,为回文对称的直接相连的两个位点(A/G)TT GCG(C/T)AA(C/T)[14].因此C/EBPs可以结合在很多基因的不同启动子上对其转录进行调控,因而作用范围十分广泛.c1C/EBPs转录调控的多层次性:C/EBPs至少可以自下至上在三个层次上参与转录调控,(1)多因子协同作用.这一结论通过前面的综述很容易得到.(2)染色质结构的改变,见本文C/EBP-B在急性时相反应中的作用一节.(3)细胞间对话,通过信号传导途径来实现.表1C/EBPs异构体的性质异构体分子质量/kuDNA结合活力二聚化作用同源二聚体异源二聚体反式激活作用C/EBP A42++B,D,CH OP+C/EBP A-3030+ND ND+C/EBP B(LAP)31++B(LIP),A,D+C/EBP B(L IP)20++B(LAP)-C/EBP D29++A,B+CH OP29(19)-+A,B-C/EBP C24++A,B,D+C/EBP E32+ND ND ND注:除CHOP根据S DS-PAGE所定的分子质量(29)与按氨基酸组成所计算的分子质量(19)不同外,表中所列的分子质量都是两种方法都吻合的.A:C/EBP A;B:C/EBP B;D:C/EBP D;ND:未定.参考文献1Nerlov C,Ziff E B.Three levels of functional interaction determine the activity of CCAAT/enhan cer bindi ng protei n-alpha on the serum albumin promoter.Genes Dev,1994,8(3):350~362 2Ossipow V,Descombes P,Schibler AAT/enhancer-bi n ding protein mRNA is translated i nto multiple proteins w i th different transcription activation potential s.Proc Natl Acad Sci USA,1993, 90:8219~82233Constance C M,M organ J I,Umek R M.C/E BP alpha regulati on of the grow th-arrest-associ ated gene gadd45.M ol Cell Biol,1996, 16(7):3878~38834M ondal D,Alam J,Prakash O.NF-kappa B site-mediated negative regulati on of the HIV-1promoter by CCAAT/enhancer bi nding proteins in brain-derived cells.J M ol Neurosci,1995,5(4):241 ~2585Simon C W,M ark Baer,Allan J,et al.CRP2(C/EBP B)con-tai ns a bipartite regulatory domain that controls transciptional act-i vation,DNA binding and cell specificity.EM BO,1995,14(13):3170~31836Lee Y H,W i lliams S C,Baer M,et al.The ability of C/E BP beta but not C/EBP alpha to syn ergi ze with an Sp1protein is specified by the leucine zipper and activation domain.M ol Cell Biol,1997, 17(4):2038~20477Yu L,Wu Q,Yang C P,et al.T I:Coordination of transcripti on factors,NF-Y and C/EBP beta,i n the regulation of the mdr1b promoter.Cell Grow th Differ,1995,6(12):1505~15128Wang H,Liu K,Yuan F,et al.C/ebp beta is a negative regulator of human papillomavirus type11i n kerati nocytes.J Virol,1996, 70(7):4839~48449Chen P L,Riley D J,Chen-Kiang S,et al.Retinoblastoma pro-tei n directly interacts w ith and activates th e transcription factor NF-IL6.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(1):465~469 10Pittman N,Shue G,LeLeiko N S,et al.Transcri ption of cystic fibrosi s transmembrane conductance regulator requires a CCAAT-like element for both basal and cAM P-mediated regulation.J Bi ol Chem,1995,270(48):28848~2885711Ron D,Habener J F.CHOP,a novel developmentally regulated nuclear protein that dimerizes w ith transcription factors C/EBP and LAP and functions as a dominant-negative inhibitor of gene transcription.Genes Dev,1992,6(3):439~45312Eymin B,Dubrez L,All ouche M,et al.Increased gadd153 mes senger RNA level is ass ociated w ith apoptosis i n human leuk emic cells treated w i th etoposide.Cancer Res,1997,57(4): 686~69513Chumakov A M,Gri llier I,Chum akova E,et al.Clon i ng of the novel human myeloid-cel-l specific C/EBP-epsi lon trans cription factor.M ol Cell Biol,1997,17(3):1375~138614Schwarz E J,Reginato M J,S hao D,et al.Retinoic acid blocks adipogenesis by inhibiting C/EBPbeta-mediated transcription.M ol Cell Biol,1997,17(3):1552~1561The Function and Structure of C AAT/enhancer Binding Protein(C/EBP).YANG Gen-Yan, ZHANG Yong-Lian(Shanghai Institute o f Biochemistry,S tate-key Laboratory o f M olecular Biology,The Chinese Academy o f Sciences, Shanghai200031,China).Abstract C/EBPs are a group of heat-stable transcription factors w hich function extensively. They not only involved in normal process of physiological metabolism but also are related to the occurrence and development of many kinds of disorders.C/EBPs have multiple modes in w hich they act as activator or inhibitor in regulating transcription.All these various functions of C/EBPs are related to their special structures that characterize the members of bZIP family.With themselves or other isoforms,C/EBPs can form homodimers or heterodimers that contain different regulational informations.Furthermore,they can interfere w ith a w ide variety of protein factors,thus the mode and specificity of the functions of C/EBPs are determined.Key words C/EBPs,transcription factors,bZIP protein。
调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展①刘利萍张焱皓李茂秦欢罗军敏（遵义医科大学免疫学教研室，贵州省免疫分子应用研究工程中心，遵义563000）中图分类号R392.9文献标志码A文章编号1000-484X（2021）06-0747-07［摘要］巨噬细胞是一群具有高度可塑性和异质性的免疫细胞，在维持免疫系统的稳定状态中扮演重要角色。
不同刺激因子作用下，巨噬细胞可极化为M1型和M2型，其极化过程受多种信号通路共同影响。
本文综述巨噬细胞极化过程涉及的主要信号通路及其调节机制的新进展。
［关键词］巨噬细胞；极化；信号通路；调节机制Advances in related signaling pathways and their regulatory mechanisms of macrophage polarizationLIU Li-Ping，ZHANG Yan-Hao，LI Mao，QIN Huan，LUO Jun-Min.Department of Immunology，Zunyi Medical Uni⁃versity，Immune Molecules Application Research Center in Guizhou Province，Guizhou563000，China ［Abstract］Macrophages are a group of highly adaptive and heterogeneous immune cells that play an important role in maintain⁃ing stable state of immune system.Macrophages can be polarized into M1and M2types under stimulation of different cytokines.Pro⁃cess of macrophage polarization is affected by a variety of signal pathways.This review will summarize major signaling pathways of mac⁃rophage polarization as well as their regulatory mechanisms.［Key words］Macrophage；Polarization；Signaling pathway；Regulatory mechanisms作为机体固有免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞具有吞噬并杀伤病原微生物、免疫信息传递等功能，在炎症防御、组织发育和维持机体动态平衡等过程发挥重要作用。
蛋白fc段的作用及机制蛋白FC段指的是免疫球蛋白（Ig）的Fc区，它是免疫球蛋白分子的一部分，包括IgA，IgM，IgG，它位于Ig分子的C端，即Ig[H/L]-Fc部分。
这一区域是Ig分子表面颗粒抗体内固定区，是许多免疫反应过程中重要的参与者。
在免疫反应中，Fc段主要通过三种机制发挥作用：抗体依赖性细胞毒性（ADCC），补体介导的细胞溶解和抑制等。
（1）抗体依赖性细胞毒性（ADCC）在ADCC中，Fc段结合到白细胞表面的受体上，使白细胞与靶细胞结合，靶细胞被杀死，例如激活NK细胞杀灭癌细胞。
大多数癌症细胞表面表达肿瘤相关抗原，其中一部分与IgG抗体结合后可激活NK细胞，进而通过ADCC机制清除癌细胞。
这种机制在抗体治疗方面有很大的潜力，例如目前好几种单抗药物就是基于这种机制而建立的。
（2）补体介导的细胞溶解Fc段还可以结合补体，使靶细胞溶解。
设想一个灵活的武器，在攻击靶标时会有不同的杀伤方式，就像多重攻击方法。
结合IgG或IgM的膜表面抗原，可以激活补体，产生膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解。
在这种机制下，Fc段作为适配体，同时能够克服抗体与抗原多种存在的限制，以及Ig的可塑性和稳定性，因此是补体介导细胞溶解重要的组成部分。
（3）免疫抑制Fc段还通过一种机制，即免疫抑制，发挥作用。
这种免疫抑制是指一些免疫细胞表面的Fc受体，绑定Fc段后诱导免疫细胞产生负向信号，并抑制免疫细胞的活性。
这种机制主要作用于免疫反应的负反馈调节，以确保它们不会过度激活或恶化免疫反应。
在这种机制中，Fc段能够通过与其相互作用的适当受体结合，影响适当的细胞行为和免疫反应。
总的来说，蛋白FC段作为Ig分子的一部分，表现出丰富多彩和重要的功能，通过参与免疫反应机制，发挥作用。
不仅可以促进免疫细胞清除感染和癌变细胞，而且还可以加强抗体库的多样性，增强抗体的生物学活性和稳定性，并在免疫调节方面发挥作用。
因此，FC段是一种非常重要的研究领域，在免疫治疗中有着广泛的应用前景。
肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变，以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation, EMT）、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，导致细胞外基质大量沉积，引起肺泡结构破坏，最终导致肺功能异常。
PF 发生机制复杂，尚无有效治疗手段，肺移植费用高昂、风险高，因此研究PF 发生机制与防治，一直是临床研究的难点和热点课题[1]。
最近研究发现，白细胞介素-17（interleukin 17, IL-17）是自身免疫性疾病、风湿和感染的重要免疫应答调节因子，也是驱动PF 进展的重要效应因子[2]。
通过对近年来有关IL-17A 与PF 发生、发展的研究进行综述，为PF 的防治提供新的研究思路和靶向干预策略。
1 IL-17家族概述已知IL-17细胞因子家族目前有6个成员，分别为IL-17A ～F，其同源性16%～50%，均在C 端含有5个保守的半胱氨酸残基，并组装成二聚体，通过其5个受体IL-17RA ～RE 发挥信号转导作用，其中IL-17A 是被最早发现、研究最为彻底的IL-17成员。
多种免疫细胞，包括Th17淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤T 细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞能够分泌IL-17A 和IL-17F，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 主要由上皮细胞分泌。
虽然IL-17A 被认为是先天性免疫和获得性免疫的关键炎症介质之一，但是其本身的炎症效应并不剧烈，而【摘要】 肺纤维化以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变。
近来研究发现，白细胞介素-17A（IL-17A）可能是驱动肺纤维化发生、发展的重要因素，体内外研究均显示阻断IL-17A 相关信号能够显著改善肺纤维化病变程度。
血脑屏障损伤的常见基因全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：血脑屏障是一种位于脑血管内皮细胞和神经胶质细胞之间的物理屏障，能够保护大脑免受外界有害物质的侵害。
当血脑屏障受到损伤时，会导致大脑受到各种危害，甚至引发严重疾病。
血脑屏障损伤可能由多种因素引起，其中包括遗传因素。
下面我们来了解一下与血脑屏障损伤相关的一些常见基因。
1. CLDN5基因CLDN5基因编码一种称为claudin-5的蛋白，该蛋白是血脑屏障中一种重要的无框纤维蛋白。
研究表明，CLDN5基因的突变或异常表达与血脑屏障功能异常有关，容易导致血脑屏障损伤，从而增加大脑受到伤害的风险。
2. AQP4基因AQP4基因编码一种称为水通道蛋白4的蛋白，它在血脑屏障中发挥重要作用，负责调节大脑组织的水分平衡。
研究发现，AQP4基因的突变或异常表达可能导致血脑屏障水通道功能异常，进而引发水肿和损伤。
3. TNF基因TNF基因编码一种称为肿瘤坏死因子的蛋白，它是一种重要的炎症因子。
研究表明，TNF基因的异常激活可能促使炎症细胞透过血脑屏障，导致血脑屏障破坏，从而破坏大脑内环境的稳定性。
4. MMP9基因MMP9基因编码一种称为基质金属蛋白酶9的酶，其功能是分解细胞外基质蛋白。
研究表明，MMP9基因过度活跃可能导致血脑屏障的基质蛋白异常降解，进而导致血脑屏障破坏。
5. ABCB1基因ABCB1基因编码一种称为多药耐药蛋白1的蛋白，它参与细胞内药物转运和排泄。
研究表明，ABCB1基因的突变或异常表达可能导致药物在大脑内的浓度异常增加，从而对血脑屏障产生有害影响。
6. CYP2D6基因CYP2D6基因编码一种称为细胞色素P450 2D6的酶，它在机体内负责药物代谢。
研究发现，CYP2D6基因的突变可能导致药物代谢异常，从而增加药物对血脑屏障的毒性作用，导致血脑屏障损伤。
血脑屏障损伤与多种基因的异常表达或突变密切相关。
在未来的研究中，科学家们可以通过深入研究这些基因的作用机制，探寻治疗血脑屏障损伤的新途径，为预防和治疗与血脑屏障有关的疾病提供更多的思路和方法。
白介素—17在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究概况作者：仲艳华罗立波蒋敬庭来源：《右江医学》2013年第01期【关键词】白介素17；Th17；动脉粥样硬化；炎症因子文章编号：1003-1383（2013）01-0102-05 中图分类号：R541.4 文献标识码：A动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由脂质诱发的慢性免疫炎性和纤维增生性的退行性病变，为当今严重危害我国人民健康的主要疾病，尽管现代医学发展迅速，动脉粥样硬化病因和防治的研究已从形态学和生化组成等方面转变为细胞分子水平上的研究，但因其发病隐匿且机制多而复杂，至今尚未明确。
近年来AS的炎症和免疫学理论日益受到重视，其中新型CD4+T细胞亚群Th17细胞因分泌产生白介素17（IL17）而得名。
最新的研究表明，Th17分泌产生的IL17在AS的发病中发挥了重要作用[1]。
研究IL17的产生、功能、特征和信号传导以及它在AS中可能的作用和机制，进一步理解和阐明AS的发病机制，对于预防和治疗AS 具有重要的意义。
一、IL17家族、受体及来源1. IL17家族白介素17的cDNA是从小鼠杂交瘤的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA8）中分离并被克隆[2]，与CTLA8有63%的同源性，同时与T淋巴细胞猿疱疹病毒（Herpesvirus saimiri）的开放阅读框架基因13（HVS13）编码的蛋白有57%的同源性[3]。
人IL17为一种含有155个氨基酸的同源二聚体，编码基因定位在人染色体的6q12。
IL17家族是一组具有较高同源性、在脊椎动物进化中高度保守的蛋白质，与已知的细胞因子均无明显同源性，已发现六个成员：IL17A、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E（IL25）和IL17F，分别编码155aa～202aa，分子量为20～30 kDa。
早期研究发现IL17在人成纤维细胞中能增强细胞内黏附分子（ICAM1）的表达，诱导非免疫细胞如成纤维细胞、内皮细胞分泌IL6、IL8和粒细胞集落刺激因子（GMCSF），驱动T细胞的应答，对T细胞的活化起协同刺激作用。
