急性脑梗死溶栓治疗新进展

动脉溶栓
动脉溶栓是经股动脉或颈动脉插管，借助数字 减影血管造影（ digital subtraction angiography，DSA） 图像示踪，确定闭塞部位，将导管或微导管放至阻塞 的脑血管内，使溶栓药物直接灌注至血栓局部，进行 超选择性动脉内溶栓治疗。
由于缺乏充分的循证医学证据，动脉溶栓的适 应证及有效性仍存在着争议［14］。2012 年美国胸科 医师学会指南［15］指出，近段大动脉闭塞又不符合静 脉溶栓条件的患者，可在发病 6 h 内行 rt-PA 动脉溶 栓治疗。2013 年 AHA / ASA 指南［10］推荐，动脉溶栓 适用于发病 6 h 内，大脑中动脉（ middle cerebral artery，MCA） 闭塞，且有静脉溶栓禁忌证的卒中患者。
内科急危重症杂志 2013 年 第 19 卷 第 2 期
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急性脑梗死溶栓治疗新进展
南京大学医学院附属鼓楼医院 陈聪 徐运* ，南京 210008
关键词 急性脑梗死 缺血性 溶栓
中图分类号 R743． 3
文献标识码 A
DOI 10． 11768 / nkjwzzzz20130201
急性缺血性脑卒中的发病率、致残率和病死率 均较高，严重影响人类健康和生活。溶栓治疗是国 际公认的治疗急性缺血性脑卒中的有效方法。本文 简要综述近年来溶栓治疗的主要方法及新进展。
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栓治疗的有效性和安全性［13］。试验共入组 136 例 伴有意识障碍的急性缺血性脑卒中患者，根据是否 静脉溶栓分为溶栓组（ 70 例） 和对照组（ 66 例） 。结 果显示溶栓组 90 d 神经功能预后良好（ mRS≤1） 的 比 例 明 显 多 于 对 照 组 （ 22． 8% vs 7． 5% ，P = 0． 014） ，2 组间 90 d mRS 评分构成比也有统计学差 异（ P = 0． 042） 。rt-PA 组症状性脑出血率高于对照 组（ 11． 4% vs 4． 5% ） ，但没有统计学差异。2 组间 病死率相似，分别是 34． 3% 和 31． 8% 。该试验为伴 有意识障碍脑梗死患者的溶栓治疗提供依据。
超声溶栓微导管能将溶栓药物和超声波能量共
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同作用 于 血 栓 局 部，使 血 栓 破 裂 溶 解。IMS-Ⅱ 试 验［26］给予患者静脉 rt-PA 和微导管联合治疗（ 36 例 患者使用超声溶栓微导管，19 例使用标准微导管） ， 总体血管再通率为 60% 。将 IMS-Ⅱ、IMS-I 的数据 进行荟萃分析［28］，证实超声溶栓微导管治疗 2 h 血 管再通率高于标准微导管组或 IMS-I 组（ 68． 9% 比 53． 3% ） 。对关于超声溶栓的 6 项随机对照临床试 验和 3 项非随机临床研究进行 Meta 分析，提示高频 超声技术可使血管完全再通率至少增加 1 倍，但不 增加症状性颅内出血风险［29］。EPAR 及 LaTIS 装置 是目前主要的激光溶栓装置，但都处于临床试验阶 段。一项 前 瞻 性 研 究 评 估 了 EPAR 装 置 的 有 效 性［30］，在 18 例完成 EPAR 治疗的患者中有 11 例血 管再通（ 61． 8% ） 。
* 通信作者： 徐运，E-mail： xuyun20042001@ hotmail． com． cn
第 3 次 国 际 卒 中 实 验 （ the third international stroke trial，IST-3） ［8］为进一步扩大溶栓时间窗提供 依据。IST-3 是一项国际前瞻性随机双盲对照研究， 纳入 3 035 例患者，将时间窗扩大至 6 h，平均给药时 间为 4． 2 h。rt-PA 组和对照组在 6 个月随访时牛津 残障评分（ Oxford handicap score，OHS） ≤2，即存活 无残障的比例分别是 37% 和 35% （ P = 0． 181） ； 有 序分析显示，OHS 评分的构成比有显著差异 （ P = 0． 001） 。7 d 内 rt-PA 组症状性脑出血发生率高于 对照组（ 7% vs 1% ） 。尽管 7 d 内病死率高于对照 组（ 11% vs 7% ） ，但其后 6 个月间 rt-PA 组病死率较 对照组更低，因此，随访 6 个月时，2 组总病死率相 同（ 27% vs 27% ） 。随后，Wardlaw 等［9］对发病6 h 内 rt-PA 静脉溶栓的 12 项随机对照试验进行荟萃 分析，结果表明发病 6 h 内静脉溶栓可以显著提高 神经功能预后，与对照组相比改良 Rankin 量表评分 （ modified rankin scale，mRS ） ≤ 2 的 比 例 分 别 是 46． 3% 和 42． 1% （ P = 0． 001） ，而不增加总体病死率 （ 19． 1% vs18． 5% ，P = 0． 33） ，但 SICH 发生率明显 升高（ 7． 7% vs 1． 8% ，P ＜ 0． 0001） 。其中发病 3 h 内 rt-PA 治疗的患者获益最大。除此之外，80 岁以 上患者溶栓治疗的受益与 80 岁以下患者相似。
机械溶栓
机械溶栓包括机械碎栓和机械取栓，借助血管 内器械使血栓损毁、破裂，或抓捕血栓将其取出颅内 动脉，达到血管再通的目的。
机械碎栓 机械碎栓通过微导丝微导管、超声 或激光等装置，软化、破坏血栓，增大与溶栓药物的 接触面积，能够扩大时间窗，减少溶栓药物的剂量。 主要缺点是破裂后的血栓碎片引起远端栓塞。
动静脉联合溶栓
动静脉联合溶栓，即先行静脉溶栓，然后行脑血 管造影，如果存在残余血栓，再行动脉溶栓治疗。理 论上能够兼顾静脉溶栓简单、快速和动脉溶栓血管 再通率高的特点，因而近年来日益受到重视。
卒中 的 介 入 治 疗 试 验 （ Interventional Management of Stroke，IMS） 旨在探索动静脉联合溶栓治疗 的安全性及有效性。IMS-Ⅰ 试验［25］发现联合溶栓 组 3 个月时神经功能预后优于 NINDS 试验中安慰 剂组，但与 rt-PA 静脉溶栓组 相 比，没 有 统 计 学 差 异。IMS-Ⅱ［26］在 IMS-I 的基础上采用了超 声 溶 栓 微导管 EKOS 溶栓。IMS-Ⅲ［27］是一项国际性大规 模随机对照试验，纳入 656 例发病 3 h 内急性脑梗 死患者，434 例进行动静脉联合溶栓，222 例单用静 脉溶栓。联合溶栓组与单用静脉溶栓组相比，功能 性独立（ 90 d MRS 评分≤2 分） 的比例没有显著差 异（ 40． 8% vs 38． 7% ） ，出血率和病死率也无显著差 异。但亚组分析提示，虽然没有达到统计学依据，卒 中严重（ NIHSS≥20 分） 及早期接受血管内治疗（ 时 间≤120 min） 的患者动静脉联合溶栓获益较大。目 前指南普遍推荐静脉溶栓优于动静脉联合溶 栓［10，15］。
静脉溶栓
静脉溶栓是静脉推注或滴注溶栓药物溶解血 栓，让闭塞的血管再通，使缺血但尚未坏死的脑组织 （ 缺血半暗带） 恢复灌注，避免坏死发生，改善临床 结局。静脉溶栓是目前应用最广泛的溶栓方法，也 被认为是发病 4． 5 h 内急性缺血性脑卒中患者的标 准治疗方法［1］。1996 年美国食品药品管理局根据 美国 神 经 疾 病 与 卒 中 研 究 所 （ National Institiute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS） 组织型纤 溶酶原激活剂（ recombimnt tissue plasminogen activato，rt-PA） 试验结果，批准静脉 rt-PA 治疗发病 3h 内 的缺血性 脑 卒 中 患 者［2］。 随 后，美 国、欧 洲 指 南 均 推荐，急性 脑 梗 死 首 选 治 疗 为 3h 内 静 脉 应 用 rtPA［1，3］。
急性脑血栓栓塞试验Ⅱ（ Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROCAT- Ⅱ） 是 ［16］ 重要的动 脉溶栓随 机 对 照 临 床 研 究，评 价 了 尿 激 酶 原 （ recombinant pro-urokinase，r-proUK） 动 脉 溶 栓 的 安 全 性和有效性。试验对象是 MCA 闭塞 6 h 内的患者， 动脉给予尿激酶原提高了 MCA 血管再通率，改善 90 d 时的神经功能转归。日本 MCA 栓塞局部溶栓 干预试验（ MCA-Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT） ［17］ 是 一 项 尿 激 酶 前 瞻 性 随 机 试 验。该实验由于 rt-PA 静脉溶栓的批准而终止，但 次要终点分析证明恢复良好患者的比例较高，提示 动脉 溶 栓 是 一 种 可 行 治 疗 选 择。 对 PROCAT 及 MELT 结果荟萃分析，发现动脉溶栓组的病死率及 残障率均低于对照组。由于尿激酶尚未得到 FDA 批准，因此限制了其临床应用。目前临床上常用 rtPA 作为动脉溶栓药，其安全有效性仍需更大规模的 试验证实。
动脉溶栓的优点是使导管尖端位于血栓近端或 血栓内，采用较少剂量溶栓药即可在血栓局部达到 较高的药物浓度，提高了血管的再通率［18，19］。大量
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研究证实，动脉溶栓与静脉溶栓相比，血管再通率是 70% ～ 88%［16，20 对 ～ 22］ 34% ～ 65% ，这 ［16，23，24］ 种 优 势在大脑中动脉近端、颈内动脉颅内段及颈总动脉 终末段闭塞的患者中更明显。另外动脉溶栓扩大了 溶栓治疗时间窗，并为有特定静脉溶栓禁忌证或静 脉溶栓失败的患者提供了机会。其他优点还包括 DSA 实时监测，明确血管阻塞部位及溶栓后血管是 否再通，联合应用血管成形术等。不足之处在于必 须进行术前准备，延误溶栓时间，抵消了动脉溶栓的 优势，并 且 对 DSA 设 备 及 专 业 人 员 的 技 术 要 求 高［19］，因而限制了其在临床上的广泛应用。
美国心脏协会 / 美国卒中协会（ AHA / ASA） 最新 指南推荐［10］： 发病 3 h 内患者，溶栓治疗的年龄范围 可以扩大至 80 岁以上； 但发病 3 ～ 4． 5 h 溶栓患者 必须满足以下条件： 年龄≤80 岁，NIHSS 评分≤25 分，无口服抗凝剂史，无糖尿病及既往脑梗死病史； 并且再次强调时间的重要性，强调到达医院到开始 治疗的时间需在 60 min 以内。