肺泡上皮

垦堡堕堂堕堕墨煎坌盟；！！！至！旦塑塾鲞璺！塑！！壁曼！！Ｐ！！！！！里！！！！鲤丛型墅！：！业！！型！！！！：型！型！．！·２７肺泡Ⅱ型上皮细胞与支气管哮喘李绍波综述李昌崇审校【摘要】支气管哮喘是多种细胞参与的一种小儿常见的慢性呼吸道炎症性疾病。

最近研究表明，肺泡Ⅱ型上皮细胞（ＡＴ＿Ⅱ）不仅是支气管哮喘发病过程中的受幕细胞，也是重要的参与细胞之～。

其可合成和分泌肺泡表面活性物质（Ｐｓ）、细胞因子，黏附分子和炎症介质而参与哮喘气道慢性炎症过程的发生和气道反应性增高的改变。

本文就ＡＴ—ＩＩ与哮喘关系作一综述，以提高对哮喘气道炎症状态的认识，促进对哮喘发病机制的研究。

【关键词】肺泡Ⅱ型上皮细胞；哮喘；气道炎症支气管哮喘是一种ｄ，ＪＬ常见的慢性呼吸道炎症性疾病，其中许多细胞特别是肥大细胞（ＭＣ）、嗜酸粒细胞（ＥＯｓ）和Ｔ细胞参与了这种慢性炎症过程。

这种炎症造成反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽等症状通常与广泛而多变的通气受限有关，而气流受限除由支气管平滑肌痉挛所致外，还与支气管黏膜水肿、管腔内的黏液栓塞、纤毛运动障碍和气道的不可逆改变等因素有关。

ＡＴ＿Ⅱ作为肺泡上皮的干细胞，不仅其合成和分泌的由磷脂和蛋白组成的ＰＳ的数量、活性和组成成分的改变与哮喘的发生发展及喘息症状的程度密切相关，而且ＡＴ一Ⅱ来源的细胞因子、黏附分子和炎症介质也参与哮喘的慢性炎症的发生和气道反应性增高的改变。

另外，通过对动物模型观察发现，哮喘急性发作时可观察到ＡＴ一Ⅱ形态和功能的改变以及表面活性物质系统（ＰＳＳ）的损伤，而且临床使用ＰＳ治疗某些哮喘患者也可明显缓解哮喘症状和改善哮喘患者肺功能。

所以，研究哮喘发病过程中ＡＴ＿Ⅱ功能的改变和ＡＴ一Ⅱ参与哮喘发病的机制将对哮喘的认识和治疗有重要意义。

１ＡＴ－Ⅱ来源的趋化因子与哮喘近年来发现，ＡＴ一Ⅱ不仅仅是哮喘发病的受累细胞，也是重要的参与细胞之一。

现已证实，多种炎性细胞在气道的募集和活化是哮喘气道慢性炎症的基础。

肺泡上皮细胞的功能及作用机制肺泡上皮细胞是一种位于肺泡壁内的细胞，其主要功能是帮助肺部完成气体交换。

在呼吸过程中，肺泡上皮细胞与气道紧密联系，通过吸入氧气和释放二氧化碳来维持人体的呼吸系统正常运作。

在本文中，我们将介绍肺泡上皮细胞的功能及其作用机制。

肺泡上皮细胞的类型肺泡上皮细胞主要有两种类型：Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞。

Ⅰ型肺泡上皮细胞是薄而平坦的细胞，其表面积非常大，可以用来扩大肺泡壁的面积，以利于氧气和二氧化碳的交换。

Ⅱ型肺泡上皮细胞是圆形或立方形的细胞，主要负责产生和分泌一种称为表面活性物质（surfactant）的化学物质，这种物质能够降低肺泡表面张力，以利于肺泡的膨胀和气体交换。

肺泡上皮细胞的功能肺泡上皮细胞在肺部呼吸过程中扮演着重要的角色，主要有以下几个方面的功能：1. 气体交换：肺泡上皮细胞是高效的气体交换器，通过其II型和Ⅰ型肺泡上皮细胞，呼吸系统可以实现氧气和二氧化碳的交换，以提供给全身所需的氧气和排出体内产生的二氧化碳。

2. 产生和分泌表面活性物质：Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺泡中表面活性物质的主要产生者，这种物质能够有效地减少肺泡表面张力，防止肺泡塌陷。

3. 清除外来物质：肺泡上皮细胞能够清除吸入的杂质和有害物质，保持肺部的清洁和健康。

4. 维持免疫功能：肺泡上皮细胞能够识别和清除损伤细胞、细菌，发挥肺部免疫功能。

肺泡上皮细胞的作用机制肺泡上皮细胞的作用机制涉及到许多方面的生物学过程，如细胞膜通道、离子泵、酸碱平衡和信号转导等。

以下是其中一些机制的简要介绍：1. 维持肺泡膜的稳定性：表面活性物质能够降低肺泡内的表面张力，使肺泡膜保持稳定，以利于气体交换。

2. 调节细胞分化：Ⅱ型肺泡上皮细胞的表面活性物质能够通过调节细胞分化途径，促进肺泡发育和功能。

3. 清除有害物质：肺泡上皮细胞能够通过产生黏液、纤毛运动和胞吞等方式清除吸入的杂质和有害物质。

4. 维持肺泡内离子平衡：肺泡上皮细胞通过细胞膜上的离子通道和离子泵等调节机制，维持肺泡内离子平衡，以抵御外界环境的损害。

组织学与胚胎学重点知识总结名词解释：1.HE染色：苏木素和伊红染色法。

2.异染性：改变染料自身颜色的现象称为异染性。

3.内皮：分布于心脏，血管和淋巴管内腔面的单层扁平上皮。

4.间皮：分布于胸膜，腹膜和心包膜等处的单层扁平上皮。

5.微绒毛：一些上皮细胞游离面伸出的微细指状突起。

6.纤毛：细胞游离面伸出的能摆动的突起，较微绒毛粗且长。

7.基膜：位于上皮细胞的基底面与其下方结缔组织之间的薄膜。

8.半桥粒：位于某些上皮细胞的基底面与基膜之间，在上皮细胞一侧具有桥粒一半的结构。

9.质膜内褶：上皮细胞基底面的细胞膜折回细胞质形成许多内褶。

10.基质：一种无色透明的无定形胶体，即可由溶胶到凝胶态互相转变。

11.肌节：相邻两条Z线之间的一段肌原纤维（1/2 I带+A带+1/2 I带）。

12.横桥：M线两侧的肌球蛋白分子对称排列，杆部均朝向粗肌丝的中段，头部则朝向粗肌丝的两端并露出表面。

13.横小管：也称为T小管，是由肌膜向计浆内凹陷形成的小管，垂直于肌膜表面。

14.终池：在横小管两侧，肌浆网汇合为环行扁囊。

15.三联体：每条横小管与其两侧的终池共同构成三联体。

16.闰盘：心肌纤维之间的连接称为闰盘。

17.尼氏体：光镜下，尼氏体呈嗜碱性斑块或细颗粒状。

电镜下，为密集排列的粗面内质网和游离核糖体，表明细胞体具有旺盛的合成蛋白质功能。

18.轴丘：细胞体发出轴突的起始部有一圆锥状浅染区。

19.突触：指神经元与神经元之间，或神经元与非神经元之间特话的细胞连接，是传递神经信息的功能结构。

20.轴索：神经元的长突起构成神经纤维的中轴。

21.郎飞结：相邻施万细胞之间没有髓鞘，轴膜裸露。

22.运动终板：神经-肌突触。

23.血-脑屏障：由连续毛细血管内皮，内皮外基膜，周细胞和星形胶质细胞形成的胶质膜构成。

24.周细胞：内皮细胞基膜外，某些部位还有一种扁平，有突起的细胞称为周细胞。

25.心房钠尿肽：电镜下，部分心房肌纤维含心房特殊颗粒，颗粒内含有肽类物质，称为心房钠尿肽。

基础医学概论复习资料呼吸系统、泌尿系统、男女性生殖系统部分呼吸系统［大纲要求］1．掌握气管和支气管的结构及功能。

2．掌握肺的结构、肺泡壁的超微结构及功能。

［内容提要］呼吸系统包括鼻、咽、喉、气管与支气管和肺，可分为导气部和呼吸部。

一、气管与主支气管管壁由内到外分为粘膜、粘膜下层、外膜三层。

（一）气管1. 粘膜（1）上皮：为假复层纤毛柱状上皮。

由纤毛细胞、杯状细胞、刷细胞、小颗粒细胞、基细胞五种类型细胞构成。

（2）固有层：为细密结缔组织。

2．粘膜下层：为疏松结缔组织，含有较多混合性气管腺。

3．外膜：为疏松结缔组织，较厚，主要有＂C＂形透明软骨环构成管壁支架。

（二）主支气管支气管壁逐渐变薄，管径变细，三层结构分界更不明显。

支气管越往下软骨环逐渐变为软骨片，平滑肌纤维增多，呈螺旋形排列。

二、肺肺分实质和间质两部分。

间质为结缔组织、血管、淋巴管和神经等。

实质为肺内支气管的各级分支及其终末的大量肺泡，分导气部和呼吸部。

（一）肺导气部肺导气部随分支而管径渐细，管壁渐薄，管壁结构也逐渐变化。

1．叶支气管至小支气管：管壁结构与支气管相似，但管径渐细，管壁渐薄，三层分界渐不明显。

粘膜上皮是假复层纤毛柱状上皮。

管壁杯状细胞、腺体、软骨片渐减少，平滑肌相对增多，呈不成层的环行平滑肌束。

2．细支气管和终末细支气管：细支气管管腔直径在1mm以下，粘膜上皮是假复层纤毛柱状上皮或单层柱状上皮；管壁杯状细胞、腺体和软骨片逐渐减少或消失；环行平滑肌增多，粘膜常形成皱襞。

终末细支气管(terminal bronchiole)内径约0.5mm；上皮为单层柱状上皮，无杯状细胞；腺体和软骨都已消失，平滑肌完整环行，粘膜皱襞明显；肺导气部各级支气管比较详见表16-1。

（二）肺呼吸部1．呼吸性细支气管：呼吸性细支气管（respiratory bronchiole）管壁出现少量肺泡。

上皮为单立方上皮，上皮下有少量平滑肌，肺泡开口处上皮移行为单层扁平上皮。

肺泡壁基本结构
肺泡壁是肺泡的主要组成部分，承担着气体交换的重要功能。

它由多层组织构成，包括肺泡上皮细胞、基底膜和肺泡间质组织。

1.肺泡上皮细胞：肺泡壁主要由两种类型的细胞组成，即肺
泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞。

肺泡上皮细胞可分为两种类型：
Ⅰ型和Ⅱ型。

Ⅰ型肺泡上皮细胞是非常薄的扁平细胞，占据肺
泡壁的大部分面积，负责气体交换功能。

Ⅱ型肺泡上皮细胞则
较小而圆，主要分泌表面活性物质，有助于降低肺泡壁表面张力，维持肺泡的稳定性。

2.基底膜：基底膜是肺泡壁的重要组成部分，位于肺泡上皮
细胞的下方。

它由胶原蛋白和一些其他特殊蛋白质构成，具有
支持和固定肺泡上皮细胞的功能。

基底膜还起到筛选和调控物
质通过的作用，确保气体交换的高效性。

3.肺泡间质组织：肺泡间质是肺泡壁中的间质组织，主要由
结缔组织和一些免疫细胞组成。

它具有支持和保护肺泡的作用，同时也是气体交换的重要组成部分之一。

肺泡间质中的免疫细胞，如巨噬细胞和淋巴细胞，具有抵御病原体和清除细胞垃圾
的功能，维护肺部健康。

总体来说，肺泡壁的基本结构包括肺泡上皮细胞、基底膜和
肺泡间质组织。

它们共同构成了肺泡壁的复杂网络，实现了气
体交换的高效进行。

肺泡壁的结构和功能的稳定与正常发育对保持呼吸系统的健康至关重要。

肺部细胞在肺部疾病中作用研究肺部是人体最重要的呼吸器官之一，其主要功能是将空气中的氧与人体组织交换，以满足人体的氧气需求。

同时，肺部也是一些疾病易发生的部位。

如肺癌、肺炎、肺纤维化等疾病都会对肺部造成不同程度的损伤和影响。

在肺部疾病的发生过程中，肺部细胞扮演着重要的角色。

通过对肺部细胞的作用进行研究，有助于更好地理解和治疗肺部疾病。

肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells，AEC）是肺部细胞的主要成分之一。

它们分为两种类型：I型和II型，分别占据肺泡面积的95%和5%。

I型细胞是成熟的呼吸膜细胞，其主要功能是直接参与气体交换。

II型细胞主要分泌肺表面活性物质（surfactant）和细胞因子。

肺表面活性物质是一种含磷脂质，能够使肺泡壁表面张力降低，保持肺泡张力，防止肺泡坍塌。

细胞因子则能够调节肺部的免疫功能，并发挥抗炎作用。

因此，肺泡上皮细胞在肺部的免疫和气体交换过程中起到至关重要的作用。

肺间充质细胞（pulmonary interstitial cells，PICs）是肺部细胞的另一种类型。

它们由一系列不同种类的细胞组成，如成纤维细胞、弹性纤维细胞、平滑肌细胞等等。

PICs构成了肺部的结构性支持，同时参与调节血管舒缩，控制肺部氧气供应和代谢等重要过程。

于此同时，PICs也发挥着在肺部炎症反应中的作用。

当肺部炎症反应发生时，PICs能够释放多种细胞因子，如IL-6、TNF-α等，来激活免疫细胞，加强肺部炎症反应，保护肺部免受外来细菌等有害物质的侵害。

肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）是肺部免疫系统的主要成员之一。

它们分布在肺泡壁表面，是肺部免疫防御反应的第一道防线。

AMs可以主动吞噬、分解被吸入到肺部的外来有害物质，如细菌、病毒、有害气体等，保护肺部的正常功能。

同时，AMs也能够释放多种细胞因子，如IL-1β、IL-6等，加强肺部免疫反应，控制病原体侵入肺部的程度。

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金矽肺纤维化靶向m i R N A 筛选㊁验证及其与A c -S D K P 交互调控的作用和机制(81972988);河北省自然科学基金O C -S T AM P 促进肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老在矽肺纤维化中的机制研究(H 202009052);河北省高等学校科学技术研究项目A c -S D K P 抑制吸入性S i O 2诱导的破骨细胞活化和大鼠骨密度下降的作用及其机制(Z D 2019077)通信作者:徐洪,E m a i l :x u h o n g@n c s t .e d u .c n 肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老与肺纤维化研究进展张 乙a ,徐 洪b(华北理工大学a .临床医学院;b .公共卫生学院,河北唐山063210) 摘 要:细胞衰老是肺纤维化进程的关键步骤之一,而肺泡Ⅱ型上皮细胞的衰老则可能通过与巨噬细胞㊁成纤维细胞的交互作用,形成了肺纤维化壁龛,从而加速了肺纤维化进展㊂而以肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老作为靶向,可能是今后治疗肺纤维化的策略之一㊂关键词:肺纤维化;肺泡;上皮细胞;细胞衰老中图分类号:R 135.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)10-0939-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.10.015 肺纤维化是多种肺部疾病的最终表现,以失控的损伤修复为主要特征,引起了炎性细胞浸润㊁成纤维细胞增殖㊁肌成纤维细胞转化,最终导致细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,E C M )的过度沉积,引起肺泡正常结构和功能的破坏㊂肺纤维化早期诊断较为困难,无特异性的临床表现,亦无特异性的治疗手段,因此研究肺纤维化发生㊁发展机制与寻求新的治疗靶点,一直是肺部疾病相关研究领域的难点和热点问题㊂研究发现,细胞衰老是多种肺部疾病发生㊁发展的重要因素[1]㊂本文复习了近年来有关肺泡Ⅱ型上皮细胞(a l v e o l a r t y pe Ⅱc e l l s ,A T 2)衰老在肺纤维化发生㊁发展相关机制的相关文献㊂1 细胞衰老可能是肺纤维化形成的核心机制之一衰老能够引起肺内干细胞的减少㊁线粒体功能失调㊁氧化应激损伤加剧和端粒酶缩短,最终导致肺内细胞不能保持稳态平衡,是慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s ,I P F )等多种肺部疾病发生㊁发展的重要因素[1]㊂复制性衰老与端粒酶损伤有关,D N A 损伤反应(D N Ad a m a ge r e s po n s e ,D D R )通过激活毛细血管扩张性共济失调突变激酶(a t a x i at e l a n g i e c t a s i a -m u t a t e d ge n e ,A T M )和毛细血管扩张性共济失调R a d 3相关激酶(a t a x i a t e l a n gi e c t a s i aa n dR a d 3-r e l a t e dk i n a s e ,A T R ),引起p 53介导的短暂增殖停滞,D N A 损伤修复成功则重新进入细胞周期,修复失败则走向衰老或凋亡;过早性/应激相关衰老则与端粒长度无关,通过p 16I N K 4a -R b 信号㊁p 53-p 21C I P 1信号的活化和相应的细胞周期阻滞,或以p 27信号作为靶向,以衰老相关分泌表型(s e n e s c e n c e -a s s o c i a t e ds e c r e t o r y p h e n o t y pe ,S A S P )为主要特点,与肺纤维化的形成关系密切[2-3]㊂S A S P 表型能够激活多种促纤维化信号,包括p 38促分裂原活化蛋白激酶(p 38m i t o g e n -a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e ,p 38MA P K )信号和J a n u s 活化激酶(J a n u s -a c t i v a t e dk i n a s e s ,J A K )信号,并导致核因子-κB (n u c l e a rf a c t o r -κB ,N F -κB )信号的激活,从而引起了炎性介质如白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L )㊁生长因子如转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r ,T G F )-β和巨噬细胞集落刺激因子(m a c r o p h a g ec o l o n y -s t i m u l a t i n g f a c t o r ,M -C S F )㊁趋化因子和基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o pr o t e i n a s e ,MM P )的升高;其他与S A S P 有关的标记物的信号还包括纤溶酶原激活物抑制剂1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)㊁磷脂酰肌醇-3激酶(p h o s p h o i n o s i t i d e -3-k i n a s e ,P I 3K )-哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r ge tof r a p a m yc i n ,m T O R )信号等,S A S P 细胞通过自分泌和旁分泌的形式促进细胞衰老的范围和程度,并引起慢性炎症的扩展,并能够引起巨噬细胞-肺泡上皮细胞-成纤维细胞间促纤维化信号的交互作用[4]㊂因此,以S A S P 靶蛋白和靶信号作为治疗方向,或上调组蛋白去乙酰化酶(s i r t u i n1或6)的表达,或利用特异的靶向微小R N A (m i c r oR N A ,m i R N A ),或利用二甲双胍激活腺苷酸活化蛋白激酶(a d e n o s i n em o n o p h o s ph a t e a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ,AM P K )信号,有可能通过拮抗细胞衰老,从而改善肺功能㊁延缓肺纤维化的进展,即细胞衰老信号可能是抗肺纤维化治疗的靶向之一[4]㊂㊃939㊃‘临床荟萃“ 2020年10月20日第35卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2020,V o l 35,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.然而值得注意的是,细胞衰老可能对器官纤维化起到正㊁反两反面的调节作用㊂在I P F㊁四氯化碳诱导的肝纤维化和多囊肾等一些衰老相关的疾病中发现,衰老相关成纤维细胞形成S A S P并分泌少量的T G F-β1,促进邻近成纤维细胞转化活化为纤维化相关成纤维细胞,但敲除p53基因或阻断衰老途径后,器官纤维化的进展反而加剧,表现为剧烈的D N A损伤,不可控的细胞增殖和凋亡,E C M分泌紊乱[5-6]㊂进一步研究则发现,虽然衰老相关成纤维细胞与纤维化相关成纤维细胞均可表达肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l ea c t i n,α-S MA)且具有典型的肌成纤维细胞超微结构和收缩特性,但是衰老相关成纤维细胞与E C M有关的m R N A缺失表达,而蛋白水解酶㊁胶原酶㊁弹性酶和基质溶酶等表达水平升高,对邻近的纤维化相关成纤维细胞增殖和迁移具有一定的抑制作用[7-8]㊂虽然目前尚无细胞衰老与尘(矽)肺纤维化发生㊁发展直接相关的文献报道,但衰老相关因素与尘(矽)肺纤维化进展关系密切㊂流行病学调查显示,尘肺病患者接尘年龄与发病工龄呈负相关,即随着接尘年龄的增加,发病工龄相应缩短[9]㊂课题组前期研究也发现,与衰老有关的标记物,如p21㊁磷酸化组蛋白H2A X(p h o s p h o r y l a t e d h i s t o n e H2A X,γH2A X)随大鼠染尘时间增加而增高[10]㊂其他研究也发现,支气管一次性灌注构建的小鼠模型肺组织中,也存在着γH2A X表达水平的上调[11]㊂与衰老有关的自噬㊁内质网应激和线粒体应激等信号在矽肺发生㊁发展中的异常活化,通过调节p53及其下游信号,参与了对慢性炎症㊁胶原沉积㊁肌成纤维细胞分化和上皮间质转化等促纤维化信号的调控[12-13],即在尘(矽)肺纤维化进展中,也可能伴随了衰老信号的激活㊂2肺泡Ⅱ型上皮细胞的衰老加速了肺纤维化进程已知A T2在维持肺内稳态中具有重要意义,其主要功能包括增殖成为新的A T2细胞㊁向A T1细胞分化㊁分泌表面活性物质,具有肺水转运功能和免疫功能,因此部分文献认为A T2细胞的功能异常是肺纤维化形成的重要因素,自噬㊁内质网应激和线粒体应激导致D D R被激活,除了可以导致A T2细胞的凋亡以外,同时能够诱导A T2发生衰老,形成S A S P 表型,是肺纤维化重要的驱动因素[14]㊂已经证实A T2细胞衰老多伴有其他表型的转换,与内质网应激关系密切㊂在I P F患者以及博来霉素小鼠模型中,均发现了衰老相关指标的上调,且来源于博来霉素小鼠的原代A T2细胞β半乳糖苷酶(s e n e s c e n c e-a s s o c i a t e dβ-g a l a c t o s i d a s e,S A-β-g a l)染色阳性,分泌型焦磷酸蛋白(s e c r e t e d p h o s p h o p r o t e i n,S P P)1和MM P2等公认的S A S P 指标表达均增加,且表现出上皮-间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)表型,予以抗衰老药达沙替尼(d a s a t i n i b)和懈皮素(q u e r c e t i n)则能够显著抑制博来霉素介导的细胞衰老和纤维化病变[15]㊂内质网应激关键蛋白葡萄糖调节蛋白(g l u c o s e r e g u l a t e d p r o t e i n,G R P)78基因敲除小鼠的A T2细胞表现出内质网应激损伤㊁凋亡㊁衰老和分化能力下降等表现,并伴随着T G F-β1信号的异常激活,提示内质网应激是衰老和I P F之间的主要联系[16]㊂另有研究也发现,细胞分裂周期蛋白(c e l l d i v i s i o n c y c l e42,C d c42)的缺失表达能够导致A T2细胞不能分化为A T1细胞,即无法形成新的肺泡结构,且机械张力的增高导致A T2细胞T G F-β信号的异常激活,驱动衰老小鼠发生 外周向中心发展 的进展性肺纤维化,该研究将肺泡再生受损㊁机械性张力和进展性肺纤维化建立了联系[17]㊂该研究还利用单细胞测序(s i n g l e-c e l l R N A s e q u e n c i n g,s c R N A-s e q)技术将A T2细胞区分为两种亚群,其中与C d c42表达缺失的基因与I P F发相关靶基因有类似的特点,多集中在肌动蛋白骨架的调节和黏着斑信号[17],与肌成纤维细胞分化关系密切[18]㊂针对3例对照和6例I P F患者肺组织的s c R N A-s e q研究发现,存在不同作用类型的肺上皮细胞,其中命名为 不确定(i n d e t e r m i n a t e) 阶段的肺上皮细胞伴随着T G F-β㊁p53㊁W n t等信号的异常激活[19]㊂来源于博来霉素小鼠肺组织的s c R N A-s e q 研究也发现,老龄鼠A T2细胞炎症相关指标上调,脂质代谢指标下调[20]㊂另有研究显示,A T2分化为A T1细胞在生理与病理状态下机制不同,并与邻近成纤维细胞有关[21]㊂上述研究提示,A T2细胞可能具有多种亚群,除了分泌肺泡表面活性物质㊁分化为A T1细胞外,其可能还具有其他类型的作用,在病理状态下也可能具有不同的反应㊂3肺泡Ⅱ型上皮细胞的衰老可能是肺纤维化壁龛形成的重要因素肺内干细胞主要包括基细胞(还包括C l a r a细胞),以表达转录因子肿瘤蛋白63(t u m o r p o t e i n63, T r p63)㊁细胞角蛋白5㊁平足蛋白(p o d o p l a n i n)等为主要特征,可自我更新并分化为气道基细胞㊁纤毛细胞和分泌细胞,对于维持气道上皮完整性具有重要意义[22]㊂而A T2细胞作为肺内干细胞,与壁龛细胞(成纤维细胞㊁平滑肌细胞和内皮细胞)㊁E C M和来㊃049㊃‘临床荟萃“2020年10月20日第35卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2020,V o l35,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.源于壁龛细胞的可溶性因子形成的干细胞壁龛共同调节了肺内稳态[23]㊂基于肺部分切除术模型,能够发现血小板源性生长因子(p l a t e l e td e r i v e d g r o w t h f a c t o r,P D G F)α阳性表达的肺成纤维细胞作为肺壁龛细胞,对于A T2细胞对急性肺损伤的修复具有重要意义,如果阻断了P D G Fα阳性表达的肺成纤维细胞相关信号,则影响A T2细胞的增殖和修复功能;体外培养也发现,与成纤维细胞共培养的A T2细胞更容易产生克隆性增殖,并可向A T1细胞分化[23]㊂因此肺壁龛是维持肺稳态的重要微环境㊂在肺纤维化进展中,A T2细胞存在衰老信号㊁促纤维化信号㊁转分化信号的异常激活,是A T2细胞具有不同的亚群的依据[18-21],也可以认为A T2细胞在空间上和时间上多个信号的异常激活交织在一起,展现了A T2细胞不同的细胞命运㊂研究发现,肺泡壁龛(间充质)细胞能够对W n t信号发生应答,以P D G Fα阳性表达为特征,对于A T2细胞的生长和自我更新具有重要意义;而阳性表达A x i n2的壁龛细胞则在损伤后优先分化为肌成纤维细胞,参与损伤修复/纤维化进程[24]㊂另外一项研究则发现,阳性表达A x i n2的A T2细胞是肺内干细胞的主要亚群,能够接受来自邻近的成纤维细胞的W n t分泌信号并保持干细胞特性,即成纤维细胞短程旁分泌W n t促进A T2细胞的活性和增殖;当发生损伤时, A T2细胞能够自分泌W n t信号并暂时扩大干细胞储备,并向A T1细胞分化,从而进行损伤修复[21]㊂在病理性条件下,E C M能够通过整合素信号驱动内源性潜在型T G F-β1信号的激活,促进A T2细胞发生E MT[25]㊂A T2细胞在T G F-β1诱导的E MT进程中,能够通过分泌结缔组织生长因子(c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h f a c t o r,C T G F)反过来通过自分泌和旁分泌形式活化成纤维细胞,从而促进了纤维化进展[26]㊂在对石棉肺的研究中发现,组织驻留的肺泡㊁支气管周和血管周巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞构成了纤维化壁龛,其中清除单核细胞来源的巨噬细胞能够有效的改善肺纤维化病变,单核细胞来源的巨噬细胞通过M-C S F及其受体信号,通过激活P D G Fα从而促进了成纤维细胞的增殖,并调节不同亚群的A T2细胞,这种巨噬细胞-间质(成纤维)细胞和A T2细胞交互作用,是肺纤维化壁龛形成的重要环节[27]㊂课题组最近的实验结果也发现,在矽肺纤维化不同的发展阶段,A T2细胞呈现不同的特征表型,即正常情况下静息㊁巨噬细胞肺泡炎阶段增殖/活化㊁矽结节形成阶段失去原有功能(可能是衰老),最终凋亡㊂且A T2细胞与巨噬细胞一样,在染尘早期即激活,可能与其邻近的成纤维细胞㊁E C M 和巨噬细胞的交互作用形成纤维化壁龛㊂推测A T2细胞在空间上和时间上多个信号的异常激活交织在一起,展现不同的细胞命运,包括衰老㊁凋亡,以及由 抗纤维化功能 向 促纤维化功能 转变,可能是肺纤维化发生㊁发展的新机制之一㊂综上所述,细胞衰老是肺纤维化发生㊁发展的重要环节㊂目前研究发现的与细胞衰老有关的信号和治疗靶点,在正常的肺稳态调控中也具有重要意义,对这些已知促纤维化信号的阻断反而可能会起到相反结果,因此对于肺纤维化的靶向治疗应更为精准㊂以A T2细胞作为靶向细胞,以拮抗细胞衰老作为治疗靶点,能够从逆转纤维化和维持肺内稳态两个方面拮抗肺纤维化的形成,可视为今后肺纤维化治疗有前景的策略之一㊂参考文献:[1] C h o S J,S t o u t-D e l g a d oHW.A g i n g a n d l u n g d i s e a s e[J].A n n uR e vP h y s i o l,2020,82:433-459.[2]S c h a f e rM J,W h i t eT A,I i j i m aK,e ta l.C e l l u l a rs e n e s c e n c em e d i a t e s f i b r o t i c p u l m o n a r y d i s e a s e[J].N a tC o mm u n,2017, 8:14532.[3] M a r tín e z-Z a m u d i o R I,R o b i n s o n L,R o u x P F,e t a l.S n a p S h o t:c e l l u l a r s e n e s c e n c e p a t h w a y s[J].C e l l,2017,170(4):816-816.[4] B a r n e sP J,B a k e rJ,D o n n e l l y L E.C e l l u l a rs e n e s c e n c ea sam e c h a n i s m a n dt a r g e ti n c h r o n i cl u n g d i s e a s e s[J].A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d,2019,200(5):556-564.[5] M e n g X,W a n g H,S o n g X,e ta l.T h e p o t e n t i a lr o l e o fs e n e s c e n c e i nl i m i t i n g f i b r o s i sc a u s e d b y a g i n g[J].J C e l lP h y s i o l,2020,235(5):4046-4059.[6] W a t e r s D W,B l o k l a n d K E C,P a t h i n a y a k e P S,e t a l.F i b r o b l a s t s e n e s c e n c e i n t h e p a t h o l o g y o f i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s[J].A mJP h y s i o lL u ng C e l lM o lPh y si o l,2018,315(2):L162-L172.[7] M e l l o n eM,H a n l e y C J,T h i r d b o r o u g hS,e t a l.I n d u c t i o no ff i b r o b l a s t s e n e s c e n c eg e n e r a t e s an o n-f i b r o g e n i cm y o f i b r o b l a s tp h e n o t y p e t h a t d i f f e r e n t i a l l y i m p a c t so nc a n c e r p r o g n o s i s[J].A g i n g(A l b a n y N Y),2016,9(1):114-132.[8]S h i b a m o t oM,H i g oT,N a i t oA T,e t a l.A c t i v a t i o no fD N Ad a m a ge r e s p o n s e a n dc e l l u l a r s e n e s c e n c e i nc a r d i a cf i b r o b l a s t sl i m i t c a r d i a c f i b r o s i s a f t e rm y o c a r d i a l I n f a r c t i o n[J].I n tH e a r tJ,2019,60(4):944-957.[9]殷红,周旋,陈海莲,等.开始接尘年龄与尘肺发病工龄的相关性[J].中华劳动卫生职业病杂志,2014,32(10):754-755.[10]S h i f e n g L,H o n g X,X u eY,e t a l.A c-S D K P i n c r e a s e sα-T A T1a n d p r o m o t e s t h e a p o p t o s i s i n l u n g f i b r o b l a s t s a n de p i t h e l i a lc e l l sd o u b l e-s t i m u l a te d w i t h T G F-β1a n ds i l i c a[J].T o x i c o lA p p l P h a r m a c o l,2019,369:17-29.[11] Z h o u Q,G u a n Y,H o u R,e ta l.P o l y G m i t i g a t e ss i l i c a-i n d u c e d p u l m o n a r y f i b r o s i s b y i n h i b i t i n g n u c l e o l i n a n d㊃149㊃‘临床荟萃“2020年10月20日第35卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2020,V o l35,N o.10Copyright©博看网. 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肺的结构和功能肺表面覆以浆膜（胸膜脏层），表面为间皮，深部为结缔组织。

肺组织分实质和间质两部分，实质即肺内支气管的各级分支及其终端的大量肺泡，间质为结缔组织及血管、淋巴管和神经等。

人的支气管（第1级）至肿泡约有24级分支。

支气管经肺门入肺，分为叶支气管（第2级），右肺3支，左肺2支。

叶支气管分为段支气管（第3～4级），左、右肺各10支。

段支气管反复分支为小支气管（第5～10级）继而再分支为细支气管（第11～13级），细支气管又分支为终末细支气管（第14～16级）。

从叶支气管至终末细支气管为肺内的导气部。

终末细支气管以下的分支为肺的呼吸部，包括呼吸细支气管（第17～19级）、肺泡管（第20～22级）、肺泡囊（第23级）和肺泡（第24级）。

支气管以下的这种分支管道，称支气管树（bronchial tree）。

每个细支气管连同它的分支至肺泡，组成一个肺小叶（pulmonary lobule）。

肺小叶呈锥体形，尖向肺门，底向肺表面，小叶间为结缔组织间隔。

胎儿肺小叶分界清楚，成人肺小叶分界不明显。

但在肺表面仍可见小叶底部轮廓，直径约1～2.5cm，每叶肺约50～80个肺小叶。

肺小叶是肺的结构单位，炎症仅累及若干肺小叶时为小叶性肺叶。

（一）肺导气部肺导气部随分支而管径渐小，管壁渐薄，管壁结构也逐渐变化。

1．叶支气管至小支气管管壁结构与支气管基本相似，但管径渐细，管壁渐薄，至小支气管的内径为2 ～3mm。

管壁三层分界也渐不明显，其结构的主要变化是：①上皮均为假复层纤毛柱状，也含有前述几种细胞，但上皮薄，杯状细胞渐少；②腺体逐渐减少；③软骨呈不规则片状，并逐渐减少；④平滑肌相对增多，从分散排列渐成环形肌束环绕管壁。

2.细支气管和终末细支气管细支气管（bronchiole）内径约1mm ,上皮由假复层纤毛柱状渐变为单层纤毛柱状，也含有前述各种细胞，但杯状细胞减少或消失。

腺和软骨也很少或消失，环行平滑肌则更明显，粘膜常形成皱襞。