制药行业进入洁净区微生物控制措施的思考与建议
摘要：制药行业进入洁净区微生物控制、生产环境和设备、生产操作方法及质量管理体系的完善贯穿了药品生产的始终，应严格控制进入洁净区微生物滋生。从人、机、料、法、环五个方面进行系统阐述进入洁净区微生物控制措施的思考与建议，最大限度地降低药品生产过程中污染及交叉污染的风险。
关键词：洁净区、微生物、控制措施、污染
正文：
制药行业进入洁净区应严格控制微生物滋生，做好现场管控需从不同方面、不同技术手段及方法，建立防止生产过程污染及交叉污染的管理规程，最大限度地降低药品生产过程中污染及交叉污染的风险。为最终灭菌产品的参数放行【1】提供生产过程微生物控制依据做准备，同时该文系统梳理分析进入洁净区微生物控制各项措施的思考与建议。
1.
人员控制
首先从人员数量考虑，根据人员的单位时间产尘量和空调系统的净化能力（即换气次数）来确定的进入洁净区人数的上限及关键区域的人员控制数量，如灌装间人数上限。其次需对洁净区人员行为习惯进行培训要求，包括洁净区的人员要经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、勤换衣，保持个人清洁卫生。洁净区的人员应遵守人员净化程序，不得化妆、佩戴饰物与手表。洁净区不得存放私人杂物，不得裸手直接接触药品，关键区域（如A级区域）内不得裸手操作。洁净区的人员应穿戴不脱落粉尘、纤维和不产生静电的分体或连体式洁净服，严格执行进入洁净区人员更衣操作流程进行更鞋、更衣、洗手、消毒。 在洁净区内走路建议要轻缓，不得快步行走、不得交谈与生产无关的事情，禁止窜岗和大声喧哗；生产操作时行动幅度宜小，避免不必要的走动或移动。洁净区人员应尽量避免下蹲动作，更不要躺在地面或坐在地面上；如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即更换衣服，并避免交叉污染。
1.
工器具控制
洁净区工器具包括清洁工具、维修工具、生产工具等其他类工器具物品。对于直接接触产品的工器具应进行每天生产结束后清洗、灭菌，对非直接接触的工器具表面或者清洁工具可选择清洗后进行臭氧烘干消毒柜消毒或75%乙醇消毒等其他方式进行处理，且需根据验证得出清洗消毒时限要求。生产各环节，应严禁裸手接触物料、严禁接触直接接触药品的设备内表面及工器具，以防造成交叉污染。
·医药监管· ２００９年４月第６卷第１２期
药品生产企业在药品生产过程中的变更控制管理
石秀兰，周文忠，熊军姣
（湖北百科亨迪药业有限公司，湖北荆门４４８０００）
［摘要】本文阐述了变更的概念，并对我国药品生产企业在药品生产过程中出现变更时，应如何进行控制提出了一 些建议。
【关键词】药品生产；质量管理；变更控制
【中图分类号】Ｒ９５４ 【文献标识码】Ｂ ［文章编号】１６７３—７２１０（２００９）０４（ｃ）一１ １６—０２
变更（ｃｈａｎｇｅ）是指对已获准上市化学药品在生产、质
控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等
方面的变化。按照变更可能对产品安全性、有效性和质量可
控性产生的影响程度，变更划分为三类：Ｉ类变更属于微小
变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响：
Ⅱ类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更 对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响：Ⅲ类变更 属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安
全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响
《药品生产质量管理规范》、《药品ＧＭＰ认证检查评定标
准》均明确规定药品生产企业应严格按照注册批准的生产工
艺生产：生产工艺规程、岗位操作法或ＳＯＰ不得任意更改． 如需更改应按规定程序执行。《药品注册管理办法》第ｌ１０条
规定变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件
及其附件中载明事项的，应当提出补充申请；第１１３条规定
修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、
改变影响药品质量的生产工艺等的应报补充申请：第１１４条
【作者简介】石秀￣（１９７２一），女，大专学历，职称：医药工程师，执业药师 职务：质量保证部经理。 规定改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效 期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申
请；第１１５条规定变更药品包装标签应报补充申请。《原料药
的优良制造规范指南》第１３条也明确规定变更控制规定，要
浅谈注射剂生产的微生物控制
注射剂的质量关乎患者生命安危，因此我国GMP无菌附录规定“注射剂的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。”通过分析微生物的主要污染因素和防治措施，为注射剂生产的微生物控制和降低污染提供参考。
标签：无菌工艺；注射剂；微生物控制；微生物污染
注射剂是直接注入人体的一种剂型，不经过任何人体屏障直接进入体循环。微生物污染是影响注射剂质量的关键因素之一，关乎患者的生命安危。2006年的克林霉素磷酸酯（欣弗事件）就是典型的例子之一。安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，改变灭菌温度和时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格，造成93例患者发生严重反应和11例死亡的药品不良事件。欣弗事件不是偶然，警醒我们在生产过程中时刻关注药品质量，关注微生物污染问题。微生物的污染来源于多方面，以下是几个主要的因素。
1 人员
人是主要的污染源，是微生物污染的关键影响因素。任何一流的厂房设计和先进的设备都离不开认为人员活动的干预，因此可以说，人员的管理水平决定着药品质量水平。国外经过试验得出：①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300个/min/人，躯体一般活动时的发菌量为150～1000个/min/人，快步行走时的发菌量为900～2500个/min/人。②咳嗽一次的发菌量一般为70～700个/min/人，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60000个/min/人。③穿平常衣服时发菌量为3300～62000个/min/人。④无口罩发菌量：有口罩发菌量为（1∶7）～（1∶14）。
由上数据可知，洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个/min/人，动态发菌量一般不超过1000个/min/人。
由此可见，人员的活动对洁净区微生物数量产生非常重大的影响，甚至是决定性的影响。要消除人员带来的污染，必须规范人员的行为和操作。
制药过程中的无菌技术控制与GMP要求
无菌技术控制在制药过程中扮演着极其重要的角色。随着人们对医疗和健康的重视程度增加，无菌技术控制和GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）要求在制药行业中越来越受到关注。本文将重点讨论无菌技术控制在制药过程中的重要性，并解释GMP对此的要求。
无菌技术控制是指在生产过程中有效地防止微生物污染的一系列措施。在制药行业中，许多药物必须在无菌环境下生产，以确保药物的安全性和有效性。微生物污染可能导致药物的降解、变质或者丧失活性，甚至引起可怕的传染病。
制药过程中的无菌技术控制涉及多个环节。首先，无菌室是制药过程中最关键的环节之一。无菌室具备空气过滤系统，以确保内部环境的无菌。操作员必须穿着无菌服和手套，并按照严格的操作规程操作以防止污染。其次，原料采购和存储也至关重要。原料必须经过无菌处理或严格的微生物检测，以确保其没有微生物污染。此外，制药设备和容器也必须经过消毒，以防止微生物的传播。
GMP对无菌技术控制有着明确的要求。根据GMP的要求，制药厂商必须建立和实施一套有效的无菌技术控制方案，并进行记录和验证。这些方案应该确保制药过程中不会发生微生物污染。GMP还要求制药厂商培训操作员，确保他们理解和遵守相关的无菌技术控制要求。此外，制药厂商还必须定期检测和验证无菌技术控制的有效性，并记录相关数据。
为了满足GMP的要求，制药企业使用了许多无菌技术控制工具和方法。例如，空气过滤器用于过滤空气中的微生物，确保只有无菌的空气进入无菌室。消毒剂用于清洁设备和容器，以杀灭任何潜在的微生物。辐照技术用于杀灭微生物，以确保原料和成品的无菌性。此外，制药企业还使用微生物检测方法，如培养和PCR技术，以检测和分析微生物的存在。 在制药行业中，无菌技术控制的有效性对药物的质量和安全性至关重要。微生物污染不仅会降低药物的功效，还可能对患者造成严重的健康威胁。因此，制药企业必须严格遵守GMP的要求，并不断改进和优化无菌技术控制措施。这需要企业投入大量的资源和精力来建立和维护无菌技术控制的有效性。
