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肾移植术后侵袭性真菌感染及危险因素分析发表时间：2016-03-10T15:21:32.700Z 来源：《中国综合临床》2015年12月供稿作者：李阳波１杨春霞１许亚宏２卢奕２贾志刚２罗顺文２郭[导读] １．四川大学华西公共卫生学院四川成都６１００４１;２．解放军第４５２医院肾移植科四川成肾移植是治疗晚期尿毒症的有效手段,但肾移植后的各种感染问题仍然是困扰移植后患者长期生存的主要问题之一[１,２].李阳波１杨春霞１许亚宏２卢奕２贾志刚２罗顺文２郭瑜２１．四川大学华西公共卫生学院四川成都６１００４１;２．解放军第４５２医院肾移植科四川成都６１００２１【摘要】目的研究肾移植术后侵袭性真菌感染(IFI)危险因素.方法分析５５例同种异体肾移植手术后并发IFI患者临床资料.结果肾移植术后IFI 与甲泼尼龙、单克隆抗体及多克隆抗体治疗呈正相关,持续性基础免疫抑制剂的使用是继发IFI的独立危险因素.结论术后定期对免疫抑制剂血药浓度监测并及时调整药物口服剂量可降低IFI发生率. 【关键词】同种异体肾移植;侵袭性真菌;抗排斥;免疫诱导;【Abstract】Objectivetostudythekidneytransplantationinvasivefungalinfections(IFI)riskfactors?? Methodstoanalyze５５casesofallograftrenaltransplantaＧtionsurgeryconcurrentIFIpatientsclinicaldata??ResultsIFIafterrenaltransplantationandprednisolone,monoclonalantibodyandpolyclonalantibodytherapywerepositivelycorrelated,continuousbasistheuseofimm ConclusionpostoperativeregularlyontheimmuneinhibitorsblooddrugconcentrationmonitoringandtimelyadjustmentofdrugoraldosagecanreducetheincidenceofIF 【中图分类号】R６９９．２【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０９９５－０１肾移植是治疗晚期尿毒症的有效手段,但肾移植后的各种感染问题仍然是困扰移植后患者长期生存的主要问题之一[１,２].现笔者回顾性分析５５例同种异体肾移植术后IFI患者临床资料,以探讨肾移植术后IFI的发病情况及相关危险因素分析.１资料与方法１??１临床一般资料搜集２０１２年３月~２０１５年５月在解放军第４５２医院肾移植科行同种异肾移植术术后继发IFI５５例患者临床资料.按照免疫方案分为三组:甲泼尼龙＋基础三联免疫抑制剂(钙调磷酸类、酚霉酸、激素)组、甲泼尼龙＋单克隆抗体(如巴利昔单抗)＋基础三联免疫抑制组、甲泼尼龙＋多克隆抗体(如兔抗人胸腺免疫球蛋白＋基础三联免疫抑制组.入组病例男３５例,女２０例,年龄３７??５±２(２２~４７)岁,均为初次肾移植.其中尸肾２１例,亲属供肾３４例(其中父母→子女２０例,妻→夫８例,直系兄弟姊妹间６例).术前诊断为慢性肾小球肾炎４６例,IgA 肾病２例,肾病综合征５例,病因不明２例.同时随机抽取肾移植术后未发生侵袭性真菌感染的５０例患者作为对照组,比较两组患者的基本资料. 表１肾移植术后侵袭性真菌感染的危险因素分析１??２术前免疫诱导、术后免疫抑制方案及预防性抗真菌药物使用情况５５例患者常规术中开放血液循环前给予甲泼尼龙１??０g静推及术后连续三日每日再给予甲泼尼龙冲０??３~０??５g充击抗排斥治疗,其中２１例尸肾受者、７例亲体供肾血型不符合受者和８例夫妻间供肾均术前２小时起给予多克隆抗体免疫诱导,５０mg/日,连续７~１０日,另有１２例术前及术后第四天分别使用巴利昔单抗２０mg诱导,６例患者未进行免疫诱导.患者均按照公斤体重给予免疫抑制剂,其中４８例受者应用FK５０６＋MMF＋Pred,７例受者应用CsA＋MMF＋Pred,术后均根据血药浓度调整免疫抑制剂剂量.５５例患者中有３例于围手术期曾使用１周米开明预防真菌感染治疗.１??３侵袭性真菌病原学检查明确病原诊断:分析患者病程、临床症状及体征、特殊检查等,初步判断感染性质疾病,完善辅助检查:三大常规、血液培养、尿液培养、１,３－β－D 葡聚糖测定、外周T 淋巴细胞计数、生化指标、胸部CT 影像学表现.主要特殊检查包括纤支镜肺泡灌洗液、CT 定位下肺活组织穿刺病理检查(由病理科工作人员展开检查,对切片有无真菌感染加以判断),发现真菌或菌丝,尿液培养酵母菌阳性、念珠菌阳性. １??４统计学方法以SPSS１８??０分析数据,正态分布计量资料以均数±标准差表示并行方差分析,否则采用秩和检验;计数资料对比行x２检验.P 值＜０??０５为有统计学意义.２结果２??１病原学诊断:①定位:上呼吸道感染１０例,下呼吸道感染３２例,泌尿道感染５例,另有８例部位不明确.②定性:痰培养结果为白色念珠菌１３例,血培养结果为弯假丝菌母１例,白色念珠菌２例,纤支镜肺泡灌洗液培养结果菌丝５例,腹腔灌洗液培养菌丝２例.５５例患者中确诊８例,临床诊断２０例,拟诊２７例. ２??２免疫诱导与免疫抑制剂相关危险因素分析统计学分析结果显示,甲强龙、单克隆抗体、多克隆抗体的使用是术后发生侵袭性真菌感染的危险因素, 而常规持续性服用基础三联免疫抑制剂是IFI的独立危险因素,免疫抑制过度与IFI有显著正相关性(P＜０??０５),围手术期预防性抗真菌治疗可能对IFI具有保护作用(表１). ２??３非免疫因素相关危险因素分析本组患者性别、年龄、职业、移植肾功能延迟恢复与术后发生侵袭性真菌感染无相关性(P＞０??０５).３讨论肾移植术后继发IFI早期症状多无特异性,笔者认为通过总结肾移植术后感染性疾病的特征,针对患者术前及术后免疫抑制方案和疑似发生感染时间截点,作为初步判断感染类型及大致感染源的方向标,早期积极、包围性、针对性使用抗菌素为系统性检查进一步明确病原赢得宝贵的时间[３]. 本组患者的感染定位诊断率较高,这可能与近５年来我院侵袭性真菌的相关实验室检查、肺泡灌洗培养、活组织病理诊断等技术的广泛开展有关.随着近１０余年来新型免疫抑制剂如他克莫司、新山地明、骁悉等广泛应用于肾移植术后抗排斥治疗,高效的免疫抑制作用降低急性排斥反应的发生率、提高了人/肾存活率,但同时也大大增加了各种感染的风险.本组研究中:反复使用甲强龙冲击抗急性排斥与单次、足疗程使用单克隆抗体或多克隆抗体免疫诱导治疗患者在发生侵袭性真菌感染的风险上无显著性差异(P＜０??０５),而反在复多次使用甲强龙冲击抗排斥后发生各类感染的风险较常规使用者有明显差异(P＞０??０５),这表明:大剂量甲强龙、单克隆抗体或多克隆抗体的使用是术后发生侵袭性真菌感染的危险因素.而即使同类型抗排斥方案患者术后发生IFI的情况亦不尽相同,这表明IFI可能与医疗技术因素、环境因素及特殊危险因素有关,但本研究中无直接相关证据.综上所述,肾移植术后IFI的发生与持续接受免疫抑制治疗有关,且与使用大剂量甲强龙、单克隆抗体及多克隆抗体免疫诱导与否有着密切的联系. 术后定期对免疫抑制剂血药浓度监测并及时调整药物口服剂量,可防止免疫过度,可降低IFI的发生率. 表２真菌感染患者与对照组患者基本资料比较参考文献[１] SiaIG,PayaCV??Infectiouscomplicationsfollowingrenaltransplantation [J]??SurgClinNorthAm,１９９８,７８(１):９５－１１２?? [２] 唐雅望,张玉海,贾宝祥等?? 肾移植２２００例次临床分析[J]?? 中华医学杂志,２００１,１８(２):２０－２３?? [３] 闵志廉,朱有华,何长民等?? 尸体肾移植１０１１例次的临床报告[J]?? 第二军医大学学报,１９９４,１５(５):４０１－４０６。
实体器官移植术后真菌感染的防治经过近70年的发展，器官移植已经成为多种终末期疾病的有效治疗手段。
但器官移植受者术后需服用免疫抑制剂，导致免疫功能低下，感染的发生率较高，包括病毒、细菌和真菌感染。
其中真菌感染发病较隐蔽，早期诊断较困难，假丝酵母、曲霉、隐球菌、肺孢子菌感染是实体器官移植中比较常见的真菌感染。
识别实体器官移植术后真菌感染的高危因素，提前预防，术后结合1，3-β-D葡聚糖试验（真菌G 试验）、影像学检查和相关体液培养结果，做到早期诊断、早期治疗，对降低实体器官移植术后真菌感染的发生率及相关的病死率具有较大的临床意义。
本文就器官移植术后常见的真菌感染进行综述，以期为器官移植术后真菌感染的防治提供参考。
美国波士顿Joseph Murray医师1954年完成首例同种异体肾移植（同卵双胞胎兄弟间的活体肾移植）[1]，“世界肝移植之父”美国Starzl教授1963年开展了人类首例肝移植，1967年成功完成首例临床肝移植[2]。
经过近70年的发展，器官移植已经成为治疗终末期疾病的有效手段，我国每年器官捐献例数已经超过5 000例，位居世界第2位。
然而，由于器官移植受者需终生服用免疫抑制剂，导致免疫功能低下，感染仍然是影响其长期生存的重要因素之一，细菌、真菌、病毒是器官移植受者术后感染的主要病原体[3-4]。
器官移植受者术后真菌感染发生较隐蔽，早期诊断困难，一旦加重，往往难以控制，重视器官移植术后真菌感染的防治，是提高器官移植手术成功率和受者术后生存率的重要措施[5-6]。
移植相关感染监控网络（Transplant-Associated Infection Surveillance Network，TRANSENT）数据提示，最常见的真菌感染为侵袭性假丝酵母感染（53%），其次为侵袭性曲霉感染（19%）、隐球菌感染（8%）、非曲霉的霉菌感染（8%）和地方性流行真菌感染（5%）[7]。
本文从器官移植术后常见的真菌感染类型评述其防治重点。
· 综述·实体器官移植受者侵袭性真菌病的临床治疗管理Arnoux Robenson Jean 周佩军【摘要】 随着实体器官移植（SOT ）的广泛开展，SOT 受者术后侵袭性真菌病（IFD ）的发生率呈逐年上升趋势。
近年来，对于SOT 受者预防性抗真菌治疗意识不断增强，随之也出现了真菌耐药问题，导致原有标准化抗真菌治疗的效果不理想。
而药物相互作用、药物的肝肾毒性等问题，也是临床医师需面对的挑战。
本文综述了目前三唑类、棘白菌素类以及多烯类抗真菌药物与免疫抑制药之间的药物相互作用和肝肾毒性等特征，并总结了目前不同种类SOT 受者术后IFD 的预防策略以及感染不同病原体导致IFD 的治疗策略，旨在为器官移植及相关学科的医师提供参考。
【关键词】 实体器官移植；侵袭性真菌病；药物相互作用；抗真菌治疗；药物浓度监测；侵袭性假丝酵母病；侵袭性曲霉病；耶氏肺孢子菌肺炎【中图分类号】 R617, S945.1+3 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）01-0020-09Clinical treatment and management of invasive fungal disease in recipients of solid organ transplantation Arnoux Robenson Jean, Zhou Peijun. Department of Urology , Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ,Shanghai 200025, ChinaCorresponding author: Zhou Peijun, Email: ********************【Abstract 】 With widespread application of solid organ transplantation (SOT), the incidence of postoperative invasive fungal disease (IFD) in SOT recipients has been increased year by year. In recent years, the awareness of preventive antifungal therapy for SOT recipients has been gradually strengthened. However, the problem of fungal resistance has also emerged, leading to unsatisfactory efficacy of original standardized antifungal regimens. Drug-drug interaction and hepatorenal toxicity induced by drugs are also challenges facing clinicians. In this article, the characteristics of drug-drug interaction and hepatorenal toxicity among triazole, echinocandin and polyene antifungal drugs and immunosuppressants were reviewed, and postoperative preventive strategies for IFD in different types of SOT recipients and treatment strategies for IFD caused by infection of different pathogens were summarized, aiming to provide reference for physicians in organ transplantation and related disciplines.【Key words 】 Solid organ transplantation; Invasive fungal disease; Drug-drug interaction; Antifungal therapy; Drug concentration monitoring; Invasive candidiasis; Invasive aspergillosis; Pneumocystis jiroveci pneumonia随着器官移植技术的发展，联合用药与个体化用药在免疫抑制疗法中成功应用，实体器官移植（solid organ transplantation ，SOT ）得以广泛开展。
