婴幼儿牛奶蛋白过敏国内外指南解读——更好地识别、诊断和治疗

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.10.019·继续医学教育·婴幼儿牛奶蛋白过敏国内外指南解读——更好地识别、诊断和治疗陈同辛上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海　200127）近年来，食物过敏在世界范围内受到广泛关注。

自2010年来，世界上很多学术团体发布了关于食物过敏，特别是牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy，CMPA）的指南、共识或建议。

包括2010年世界过敏组织（World Allergy Organization，WAO）发布的《牛奶蛋白过敏诊断和理论依据》[1]，2012年8月欧洲儿科肠胃病学、肝病和营养学会（European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition，ESPGHAN）发布的《婴幼儿和儿童牛奶蛋白过敏的诊断方法和治疗原则》[2]，中华医学会2013年发布的《中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议》[3]和2017年发布的《食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识》[4]，2017年英国牵头发布的《国际MAP 指南（international MAP Milk Allergy in Primary Care guideline）》，以下简称《iMAP指南》[5]。

这些指南、共识或建议为食物过敏，特别是CMPA的诊治提供了证据性指导，而且为临床医师，特别是基层医务工作者提供了切实可行的临床诊治方案。

本文就上述指南性文献，特别是《iMAP指南》进行解读。

1　流行病学近年来，食物过敏（food hypersensitivity/allergy，FH/FA）的发病率呈逐年上升趋势，成为研究关注热点。

中国重庆的2项横断面研究[6]，随机抽取401名婴幼儿（0~24个月），评估1999年至2009年食物过敏的发生率，结果显示食物过敏的发生率从3.5%增加到7.7%（P=0.017）；美国1997—2007年10年间18岁以下人群FH患病率上升了18.0%[7]。

婴幼儿食物过敏中，牛奶和鸡蛋过敏最为常见[8]。

牛奶蛋白是普通婴幼儿配方最常用的蛋白质来源。

CMPA是指机体对牛奶蛋白产生的由免疫机制介导的不良反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导。

Venter等[9]报道，全球CMPA发生率为2.5%~3.0%。

中国重庆、珠海、杭州3个城市的儿童保健机构的多中心大样本研究调查数据显示中国婴幼儿CMPA患病率约为0.83%~3.50%[8]。

2　2017年《iMAP指南》关于CMPA的诊治2.1　《iMAP指南》制定的必要性《iMAP指南》的前身是英国的《初级卫生保健中的牛奶过敏（Milk Allergy in Primary Care，MAP）指南》，《MAP指南》[5]自2013年发布以来，在世界各地被频繁引用和使用，不仅对英国具有适用的临床意义，对其他国家医疗保健机构也有适用性，应用《MAP》可以在初级卫生诊疗机构中早期诊断CMPA，而不需要转诊上级诊疗机构。

《MAP指南》2013年发布以后，2014年英国过敏及临床免疫学学会（BSACI）发表了CMPA的专业指南[10]，2015年英国国立健康与临床优化研究所（NICE）发表了《初级卫生保健机构CMPA儿童诊治》临床概要[11]，2016年NICE发表了食物过敏质量标准[12]，但目前仍无国际性的CMPA 指南。

针对从诊断到临床管理的全过程，一项英国研究调查了初级保健机构相关的超过400名全科医师和300位CMPA患儿家长[13]，该研究提示，为了让医务人员更好地识别和管理CMPA，需要建立一个理想的路径，即有针对医师的加强现有指南的教育，根据现有指南开发出一套简便工具（如流程图）；同时，又为家长提供一个简便工具，以满足他们记录“可能症状”的需求。

因此，在结合《MAP指南》优势的基础上，《iMAP指南》应运而生。

《iMAP指南》特别针对世界各地的初级卫生保健人员、首诊医师，以简单的流程图形式阐述诊治过程，概述CMPA的不同表现，重点介绍最常见的轻中度非IgE介导的CMPA的临床管理，适用于英国及世界各地，同时还提供其他供家庭和初级卫生保健人员使用的实用工具。

2.2　识别CMPA——询问过敏病史仍是诊断CMPA 的基石询问过敏病史仍是诊断CMPA的基础，《iMAP指南》特别强调过敏病史的询问。

首先是家族史，即父母或兄弟姐妹是否有特应性疾病史（如特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎或食物过敏），有家族史的婴幼儿更倾向于诊断CMPA 。

其次是牛奶蛋白来源及摄取的量，如果过敏婴幼儿是纯母乳喂养，则牛奶蛋白主要来自母亲饮食，经母乳影响患儿（临床过敏风险低）；如果婴幼儿是配方奶喂养或混合喂养，则牛奶蛋白被直接喂养给患儿，这是最常见的情况，特别是在没有遵守WHO 准则坚持纯母乳喂养6个月的情况下。

第三是过敏症状，包括：①首次发病年龄，不同年龄对食物过敏源的易感性是不同的，比如1岁以内婴儿如果发生食物过敏，则倾向于CMPA 的发生率更高；②摄入后出现症状的时间，IgE 介导的CMPA 通常在数分钟内出现症状，但也可长达2小时，非IgE 介导的CMPA 通常≥2小时或甚至数天后才出现症状；③持续时间、严重程度和复发频率；④反复暴露的再现性，类似于食物激发试验，如果接触牛奶蛋白后症状出现，回避后症状消失，再次接触症状又出现，则很可能是CMPA 。

根据接触后出现症状的时间不同，CMPA 分为IgE 介导和非IgE 介导，而根据临床表现可分为轻中度和重度CMPA 。

IgE 介导的轻中度CMPA ，大多数在摄入后几分钟内发作，主要见配方喂养或混合喂养时；而非IgE 介导的轻中度CMPA ，大多数在摄入后2~72小时发作，配方喂养、纯母乳喂养或混合喂养均可见。

从症状上来看，非IgE 介导的轻中度CMPA 更倾向于出现胃肠道症状，最常见的是易激惹，也就是肠痉挛；另外还有呕吐、腹泻等；皮肤症状包括瘙痒、红斑，非特异性皮疹，明显特应性湿疹等。

IgE 介导的CMPA 皮肤症状更为突出，表现为急性瘙痒、红斑、荨麻疹、血管性水肿、急性弥漫性特应性湿疹；胃肠道症状包括呕吐、腹泻、腹痛/肠痉挛；呼吸道症状为急性鼻炎和/ 或结膜炎，而非IgE 介导的CMPA 在 1岁以内很少出现呼吸道症状。

2.3　CMPA 的诊断和治疗2.3.1　《iMAP 指南》侧重于轻中度非IgE 介导CMPA 的诊断和治疗　iMAP 指南侧重于轻中度非IgE 介导CMPA 的诊断和治疗（图1），强调以下两点：①对占大多数的疑似轻、中度CMPA 婴幼儿，仍继续推荐深度水解蛋白配方（eHF ）作为初始治疗的替代配方，但图1　轻中度非IgE 介导CMPA 的诊断和管理也有国家对所有疑似CMPA婴幼儿选择氨基酸配方（amino acid formula，AAF）作为初始诊断CMPA的替代配方奶（例如，中国）。

但是一经诊断为CMPA，能适应eHF的，最好转为eHF替代。

②因考虑母亲饮食导致母乳喂养的婴幼儿产生反应，建议母亲首先回避牛奶。

《iMAP指南》首次提到如果母亲需要替代配方时，eHF或AAF均可选择。

2.3.2　实验室检查是IgE介导CMPA的辅助诊断方法　如果临床病史提示为IgE介导的CMPA，则推荐进一步实验室检查，皮肤点刺试验（SPT）或血清特异性IgE抗体（sIgE）测定。

需要注意的是，SPT 或sIgE阳性只能显示对食物过敏原敏感，有助于确定IgE介导的食物过敏原，但不能作为确诊过敏的依据。

SPT阴性可基本排除IgE介导的CMPA；阳性则需排除假阳性以及致敏状态[10]。

当病史和过敏测试结果不足以支持确诊CMPA时，需进行食物激发试验。

食物激发试验必须在具有相关培训和技能的医疗机构中，在严密监测下进行。

CMPA的最终诊断依据临床病史和临床医师的判断，SPT和sIgE测定有助于对IgE介导CMPA的诊断，但对非IgE介导的CMPA不具诊断价值[14-15]。

3　推荐eHF可作为轻中度CMPA婴幼儿的首选诊断和治疗配方表1列出了WAO、ESPGHAN、中华医学会儿科学分会等国内外权威机构所制定的有关婴幼儿CMPA 的指南/共识/建议，均建议通常选择eHF作为饮食回避的替代配方，但重度CMPA，首选AAF。

WAO、ESPGHAN关于CMPA的其他配方建议：①部分水解配方（PHF）可能仍含有免疫反应性表位，不适合治疗CMPA；②由于>90%的CMPA婴幼儿存在交叉过敏，因此不建议使用羊奶配方；③由于30%~50%的CMPA婴幼儿发生与大豆的交叉过敏，因此不建议使用大豆配方。

CMPA是婴幼儿最常见的食物过敏之一，不同严重程度CMPA的临床管理方案不同。

包括《iMAP指南》在内的多个国际国内临床指南、共识或建议推荐eHF 作为轻-中度CMPA的膳食管理方案，重度CMPA及多种食物过敏等情况需要使用AAF。

实验室检测主要应用于对IgE介导CMPA的辅助诊断。

表1　国内外权威指南/共识/建议的特点及其关于CMPA诊断和治疗的推荐指南/共识/建议诊断推荐治疗推荐指南/共识/建议的特点年份组织名称2010年[1]W AO《CMPA诊断和理论依据》低敏配方（eHF或AAF）用于CMPA诊断：诊断期间，低敏配方（eHF或AAF）是唯一允许的膳食，直到完成激发试验eHF适合绝大多数轻中度CMPA患儿使用：•90%以上的轻中度CMPA患儿使用eHF能够明显改善过敏症状•建立口服免疫耐受是CMPA治疗的最终目标•WAO指南针对CMPA，较为全面地描述了CMPA流行病学、过敏原、发病机制、预后或自然病程、诊断方法、管理等•深入分析近年发表的文献，得出较一致的诊治意见供临床应用•重点解决既往指南建议中无答案的临床问题•适用于世界各地医师管理CMPA2012年[2]ESPGHAN《婴幼儿和儿童CMPA的诊断方法和治疗原则》首选e H F用于轻中度CMPA诊断非母乳喂养婴幼儿：•诊断期间严格回避牛奶蛋白和奶制品•通常选择eHF作为饮食回避的替代配方•严重或威胁生命症状，首选AAF首选eHF治疗大多数轻中度CMPA患儿：•确诊CMPA患儿应回避牛奶蛋白，使用治疗配方喂养至少6个月或到9~12月龄；•90%以上患儿使用eHF明显改善过敏症状；•<10%的患儿eHF不能缓解症状，选AAF；•有肠炎/腹泻症状的CMPA患儿应首选无乳糖eHF•ESPGHAN（2012）指南针对CMPA，通过诊断思路图的方式，对CMPA的诊断和治疗提出了诸多规范性建议•适用于临床医师对所有CMPA患儿的管理2013年[3]中华医学会《中国婴幼儿CMP A诊治循证建议》eHF显著降低抗原性，适用于大多数轻中度CMPA患儿，仅有<10%的患儿不耐受•针对CMPA，在逐条评估检索的近千条文献证据等级的基础上，形成循证建议，为临床医师诊治儿童CMPA提供参考•适用于我国临床医师诊断及治疗CMPA2017年[4]中华医学会《食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识》•食物蛋白诱导的肠病：CMPA患儿可给予eHF或AAF（重度）喂养6个月或至9~12月龄•食物蛋白诱导的直肠结肠炎：给予eHF或 AAF（重度）喂养6个月或至9~12月龄•围绕食物过敏引起的不同消化道疾病展开•重点强调了非IgE介导/混合介导的CMPA•尤其适用于专科医师参考文献：[1] Fiocchi A, Brozek J, Schünemann H, et al. World AllergyOrganization (WAO) diagnosis and rationale for actionagainst cow's milk allergy (DRACMA) guidelines [J]. PediatrAllergy Immunol, 2010, 21( Suppl 21): 1-125.[2] Koletzko S, Niggemann B, Arato A, et al. Diagnosticapproach and management of cow's-milk protein allergy ininfants and children: ESPGHAN GI Committee practicalguidelines [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 55(2): 221-229.[3] 中华医学会儿科学分会免疫学组. 中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(3): 183-186.[4] 中华医学会儿科学分会消化学组. 食物过敏相关消化道疾病诊断与管理专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2017, 55 (7):487-492.[5] Venter C, Brown T, Meyer R, et al. Better recognition,diagnosis and management of non-IgE-mediated cow's milkallergy in infancy: iMAP-an international interpretation ofthe MAP (Milk Allergy in Primary Care) guideline [J]. ClinTransl Allergy, 2017, 7: 26.[6] Hu Y, Chen J, Li H. Comparison of food allergy prevalenceamong Chinese infants in Chongqing, 2009 versus 1999 [J].Pediatr Int, 2010, 52(5): 820-824.[7] Branum AM, Lukacs SL. Food allergy among US children:trends in prevalence and hospitalizations [J]. NCHS DataBrief, 2008,(10):1-8.[8] 陈静,廖艳,张红忠,等. 三城市两岁以下儿童食物过敏现状调查[J]. 中华儿科杂志, 2012, 50 (1) :5-9.[9] Venter C, Arshad SH. Epidemiology of food allergy [J].Pediatr Clin North Am, 2011, 58(2): 327-349.[10] Luyt D, Ball H, Makwana N, et al. BSACI guideline for thediagnosis and management of cow's milk allergy [J]. ClinExp Allergy, 2014, 44(5):642-672.[11] NICE. Milk Allergy(NICE NKS). [2018-08-20]. https://cks./cows-milk-protein-allergy-in-children.[12] NICE. Food allergy.Quality standard [QS118] [2018-08-20].https:///guidance/qs118.[13] Lozinsky AC, Meyer R, Anagnostou K, et al. Cow’s milkprotein allergy from diagnosis to management: a verydifferent journey for general practitioners and parents [J].Children (Basel). 2015, 2(3): 317-329.[14] 中华医学会儿科学分会免疫学组. 中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(3): 183-186.[15] Venter C, Brown T, Meyer R,et al. Better recognition,diagnosis and management of non-IgE-mediated cow's milkallergy in infancy: iMAP-an international interpretation ofthe MAP (Milk Allergy in Primary Care) guideline [J]. ClinTransl Allergy, 2017, 23; 7: 26(收稿日期：2018-08-20)(本文编辑：邹　强)国际医学期刊编辑委员会关于作者署名的推荐规范国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE）在1978年开始便提出《向生物医学期刊投稿的统一要求》，几乎每年均更新一次。