宫颈癌的病因及防治的研究进展

现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research2019 年第3 卷第24 期2019 Vol.3 No.24口 综述 /Summary

宫颈癌的病因及防治的研究进展李莉娟打罗幼珍2（1.三峡大学医学院，湖北宜昌443002;2.宜昌市中心人民医院，湖北宜昌443002 ）摘要:宫颈癌是除乳腺癌外威胁女性健康和生命的第二大肿瘤，近年来其发病群体呈年轻化趋势。值得庆幸的是，宫颈癌病因较为明 确，早期筛查方法较多，有独特且较长的癌前病变期，有利于宫颈癌的早期诊断和治疗。随着宫颈癌高危因素和预防性疫苗的研究深 入，宫颈癌的预防可以提前到一级预防,从而大量减少了宫颈癌的发病率和死亡率。目前，宫颈癌主要治疗方法有手术治疗、放疗、化 疗、靶向治疗和免疫治疗，可根据患者自身情况综合应用。本文将从宫颈癌的病因、预防和治疗3个方面进行综述。关键词:宫颈癌;人类乳头瘤状病毒;病因；预防;治疗中图分类号:R737.33 文献标志码:A 文章编号：2096-3718.2019. 24.0016.041宫颈癌概述宫颈癌是威胁女性健康的第二大肿瘤，在发展中国 家，宫颈癌的发病率和死亡率是发达国家的2倍。章静菲 等［1］对1 399例宫颈癌患者进行调查分析，结果显示，宫颈 癌最小年龄患者17岁,近年来，患者平均年龄由58.2岁降 至46岁，发病人群日益年轻化，年龄小于35岁的妇女宫 颈癌发病率呈上升趋势。2018年世界卫生组织（WHO）发 布,全球宫颈癌发病率为10万人中约有13人患病，死亡 率为每10万人中约有7人死亡。2018年,全球新发宫颈 癌病例约为56.9万例,死亡病例约为31.1万例，其中84% 发生在经济欠发达的地区，且预计到2030年，这一比例会 增加至98%。胡尚英等［2］根据流行病学调查分析我国宫 颈癌发病率和死亡率仍呈上升趋势，宫颈癌的发病率与各 地医疗、经济、文化水平的差异息息相关，中部发病率高， 西部死亡率高，农村发病率和死亡率高于城市。发病率随 教育程度的升高而降低，可能与文化程度高的女性防癌意 识更强且能早期筛查和防治有关。乔友林等［3］通过抽样 调查对我国2006—2012年宫颈癌死亡率进行分析，其中 死亡率较高的地区为宁夏回族自治区、甘肃省、陕西省等, 死亡率较低的地区为北京、上海、重庆等。宫颈癌的主要 病因有人类乳头瘤状病毒（HPV ）感染、性因素、多次阴道 分娩、避孕措施、宫颈慢性病变以及遗传和营养状况因素， 可从HPV疫苗、宫颈癌及癌前病变筛查、病因预防三方面 进行预防。宫颈癌独特且缓慢的癌前病变期为防治提供 了宝贵的机会，随着对宫颈癌病因和高危因素的深入研究 以及预防性疫苗的研制与推广，宫颈癌的病因预防进一步 完善，宫颈癌防治策略和技术手段取得了明显进步。2宫颈癌病因2.1 HPV感染宫颈癌的发生是多因素长期共同作用的结果,最初， 学者怀疑宫颈癌与宫颈的感染有关,1977年Laverty观察 到宫颈活检组织中存在HPV颗粒,随后德国著名病毒学 家Zur Hausen［4］经过深入细致、锲而不舍的研究，最终证 实宫颈癌与HPV间的直接关连并由此获得诺贝尔生理及 医学奖。近些年来，宫颈癌的病因学研究取得了突破性进 展，HPV病毒感染是国内外公认的关键致病因素。据国内 外相关研究表明：约90%以上的宫颈癌由高危型HPV感 染所致，其中HPV16和HPV18与宫颈癌相关性最强叫 HPV是一类具有高度特异性的嗜上皮性球形DNA病毒, 可引起组织异常增生，目前HPV的种类有100多种，大约 有35种和生殖道感染有关,0种与肿瘤有关。低危型多 与生殖道感染有关，高危型多与宫颈癌的发生有关，从宫 颈炎到宫颈癌的患者中,随着病变级别升高，HPV的感染 率也逐渐上升，Sellors等［6］调查发现，细胞学检查正常的 女性HPV感染率为10.2%,低级别鳞状上皮内病变的女 性HPV感染率为64.4%~90.9%,高级别鳞状上皮内病变 的女性HPV感染率为73.3%~100%,宫颈癌患者HPV感 染率为88.4%~99.7%。李艳等［7］通过调查分析可得高危 型HPV感染患者宫颈癌发病率更高，而且不同HPV亚型 导致的宫颈病变严重程度有差异。其实，只要开始性生活， HPV感染的概率就会升高，性活跃期妇女HPV感染率为 50%~80%。值得庆幸的是，并非感染HPV就一定会发展 成宫颈癌，50%~90%的感染可被免疫系统清除，不会导致 长期的危害。2.2性因素人乳头瘤病毒主要通过性传播，因此高危型HPV感 染与女性性行为息息相关，如初次性交年龄、性生活活跃 度、多个性伴侣等。16岁之前宫颈发育不成熟，对外界致 癌物和促癌物质敏感，性生活时易受到频繁刺激、创伤及 感染的影响，除了可带来直接损伤与炎症刺激外,还可以 引导致癌因子入侵正常细胞。Velema等［8］研究发现女性 患宫颈癌的发病概率与初次性生活年龄密切相关,16岁以

作者简介：李莉娟，在读本科生，研究方向：病毒学°E-mail： *****************通信作者：罗幼珍，大学本科，主任医师,研究方向：妇产肿瘤°E-mail：***************・16 •

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22:28:07现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research2019年第3卷第24期2019 Vol.3 No.24口 综述/Summary

前发生性生活的女性宫颈癌发病率是20岁以后发生性生 活女性的2倍。2015年付郁等［9］对516例患者调查研究， 依据性生活史分为研究组（性生活过多）和对照组（性生活 较少），结果显示研究组妇科疾病及宫颈癌发病率明显高 于对照组，研究组中占比最高的是初次性生活小于16岁 及性生活次数频繁者，由此可得出结论，宫颈癌发病与性 生活过早、性生活过频及多个性伴侣呈正相关。调查研究 显示，与高危男性（包括曾患过淋病、尖锐湿疣、生殖器疱 疹、阴茎癌或前妻患有宫颈癌等）发生性关系者发病率更 高。男性包皮过长也可能导致包皮垢中携带更多胆固醇, 经细菌作用后可转化成致癌物质从而诱发宫颈癌。2.3早分娩或多次阴道分娩与早期开始性生活一样，早分娩、多次阴道分娩、围产 期及分娩过程不好或多次人工流产,都会使性器官更易受 到有害因素的侵扰,病原微生物不断入侵和感染，引起宫 颈移行区鳞状上皮化以及异常增生［10］,对于宫颈而言有 类似摧毁的作用,这种摧毁长年累积下来就可能导致宫颈 癌。2004年王金桃等［11］研究发现结婚年龄越小、首次孕 育年龄越小、孕产次越多发生宫颈癌的概率越大。在2012 年彭灿等［12］通过统计分析，发现阴道分娩次数M 3次的 女性宫颈癌发病率高于分娩次数V 3次的女性，差异有统 计学意义,可知分娩次数M 3次是宫颈癌发病的危险因素。 2.4其他病因由于子宫颈的生理和解剖特征,宫颈易发生糜烂、裂 伤与外翻以及宫颈息肉、宫颈湿疣等慢性疾病且具有癌变 的风险，有研究显示宫颈慢性疾病患者发生HPV概率是 无宫颈疾病者的1.6倍。近年来,WHO研究发现口服避孕 药与宫颈癌有一定相关性，可能与口服避孕药后很少使用 避孕套等避孕工具使HPV感染率增加有关，但有关口服 避孕药患宫颈癌的发病率目前尚未明确。Trimble等［13］研 究发现宫颈癌与吸烟的时间呈正相关，Sun-Kuie等［14］研 究发现配偶吸烟会增加宫颈癌及其癌前病变的危险性，这 不仅是由于烟草中含有许多致癌物质,还因为香烟中的尼 古丁和可铁宁可使宫颈的免疫能力下降，使宫颈极易被感 染且不易被清除，最终导致宫颈癌。调查研究表明，营养 不均衡患者患宫颈癌的概率更高,而蛋白质及蔬果类摄入 量高则可成为宫颈癌的保护因素，且蔬果类的保护作用稍 强于蛋白质类，使患宫颈癌的概率降低，而且低硒、低锌、 长期蛋白质及蔬果摄入量低、近期内有精神创伤与宫颈癌 的发生有关［15］。3宫颈癌的预防3.1 HPV疫苗HPV感染是宫颈癌的关键因素，有效应用预防性疫 苗可从根本上阻断HPV感染，达到预防宫颈癌的目的。2006年，Gardasil宫颈癌预防性疫苗作为全球第一个预防 肿瘤的疫苗获得批准上市。它是利用不含病毒DNA的蛋 白质外壳来引发人体免疫反应,不会产生病毒感染,主要 不良反应与其他疫苗相似,~5 d可缓解，无需特殊治疗。 目前HPV疫苗的类型主要包括3种,分别是Cervarix二价 疫苗（针对HPV-16/18型HPV）、Gardasil四价疫苗（针对 HPV-6/11/16/18型HPV）、2014年获得美国食品药品监督 管理局批准上市的九价疫苗（预防范围涵盖HPV 6、HPV 11、HPV 16、HPV 18、HPV 31、HPV 33、HPV 45、HPV 52、 HPV 58共9种亚型）。值得注意的是，这3种疫苗的适用 人群和效果有一定的差异性，二价疫苗推荐用于9 - 25 岁的女性，四价疫苗推荐用于20~45岁的女性，九价疫苗 推荐用于16~26岁的女性，完成整个免疫过程需接种3针, 公众可以根据自身情况选择接种不同价型的疫苗。在效 果方面，二价疫苗能预防70%的宫颈癌，四价疫苗能预防 70%的宫颈癌以及90%的生殖器疣，九价疫苗的预防效 果更加完美,可预防90%的宫颈癌以及90%的生殖器疣, 预防效果如同其“价”一样依次递增。目前全球已有160 多个国家或地区使用HPV疫苗，由于国情不同，疫苗使用 和推广情况有一定差异，在美国等发达国家HPV疫苗应 用更加广泛，其宫颈癌发病率呈下降趋势,有些国家考虑 将HPV疫苗纳入到强制接种范围［16］,我国也正在强力推 广HPV疫苗。3.2宫颈癌的筛查宫颈癌病程进展缓慢且有较长的癌前病变期,为宫颈 癌早期筛查提供了有利的条件。宫颈癌的筛查工作与各 国的经济、医疗等关系密切,美国等发达国家已全面实施 了宫颈癌筛查且宫颈癌死亡率已经下降了 70%,我国HPV 疫苗尚未普及且接种疫苗也不能保证百分之百不会患宫 颈癌，因此我国的宫颈癌筛查工作任重而道远。随着研究 深入，宫颈癌筛查技术逐渐多样，如巴氏涂片，液基细胞学 检查、组织学检查、HPV-DNA检测等。细胞学检查操作简 单、经济实惠，是目前国内首选的普查方法,但细胞学检查 灵敏度低,HPV-DNA检测灵敏度高而特异性低，两者联合 筛查可以取长补短，使筛查结果更可靠。近年来,宫颈癌 筛查指南关于宫颈癌开始筛查的时间和筛查间隔不断改进， 2002年美国癌症协会推荐在性生活开始3年后开始筛查, 2012年指南［17］推荐21~29岁女性每3年筛查1 次,30-65 岁女性若宫颈涂片检查和HPV-DNA检测均为阴性，则每5 年筛查1次;2014年［18］美国医学协会杂志推荐21~29岁女 性3年1次宫颈涂片检查,30~65岁女性每5年1次宫颈涂 片检查和HPV-DNA联合检查,合并宫颈癌高危因素女性应 增加筛查频率，检测HPV感染、免疫功能等。3.3高危因素预防我国女性普遍对宫颈癌了解不够全面，对于宫颈癌• 17 •

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