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帕⾦森病的药物治疗帕⾦森病是世界范围内第⼆常见的神经退⾏性疾病。
虽然⽬前仍⽆逆转其潜在神经退⾏性进程的治疗⼿段，但是通过对症治疗可有效改善患者⽣活质量。
近期在 JAMA 杂志上发表了⼀篇基于证据的综述。
该综述使⽤在 PubMed 数据库中检索到的英⽂⽂献，⽂献发表时间范围从 1985 年 1 ⽉⾄ 2014 年 2 ⽉，研究对象均为⼈类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。
本⽂还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使⽤各主题中质量最⾼的数据。
该⽂对经典帕⾦森病运动症状的初始药物治疗⽅法进⾏综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶⼼、精神症状、冲动控制不良及相关⾏为等）的管理⼿段；以及讨论对部分帕⾦森病⾮运动症状的管理⼿段，包括快速动眼期睡眠⾏为障碍、认知功能损害、抑郁、直⽴性低⾎压、流涎等。
⽂章结论指出：在帕⾦森病的所有阶段，使⽤左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强⼒证据⽀持。
多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动⽅⾯有效；氯氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。
其它关于运动和⾮运动症状的治疗措施缺乏证据⽀持。
现对该综述进⾏摘译如下。
帕⾦森病是⼀种慢性、进展性疾病，在 60 岁以上⼈群中发病率为 1%。
本病病程个体差异性很⼤，起病年龄越迟，带病⽣存时间则越短。
⿊质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易⽒⼩体（Lewy Body）的产⽣是帕⾦森病的主要病理改变。
在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，⾮多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗⽆效的运动和⾮运动症状。
虽然帕⾦森病是⽆法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者⽣活质量。
笔者拟讨论对帕⾦森病重要运动及⾮运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表 2）。
表 1：帕⾦森病的主要运动与⾮运动症状临床特征出现时间发病率（%）（注a）1．主要运动症状静息性震颤（注b）诊断时或稍迟~70（诊断时）运动徐缓诊断时100强直诊断时或稍迟~902．早期⾮运动症状嗅觉减退可能在诊断前发⽣25-97疲劳感可能在诊断前发⽣~60抑郁可能在诊断前发⽣~25快速动眼期睡眠⾏为障碍可能在诊断前15年或更早发⽣~30（RBD）便秘可能在诊断前发⽣~303．迟发症状3.1治疗抵抗性轴肌症状发病后5-10年“冻结”/姿势异常/跌倒~90 （发病后15年）吞咽困难~50 （发病后15年）3.2精神异常发病后5-10年焦虑~553.3⾃主神经异常发病后5-10年姿势性头晕~15流涎~30尿急~35遗尿~35性功能障碍~203.4认知功能损害随病程进展可能性不断增加轻型认知功能损害~35（诊断时）；50（5年后）痴呆＞80 （20年后）注 a：发病率是基于综合多个研究所产⽣的估计值。
司来吉兰与普拉克索分别辅助多巴丝肼片治疗中晚期帕金森病的效果对比1. 引言1.1 背景介绍帕金森病是一种慢性进行性神经系统退行性疾病，主要表现为运动障碍、震颤、肌肉僵硬和姿势不稳定等症状。
随着人口老龄化的加剧，帕金森病患者数量逐渐增多，给社会和家庭带来了重大负担。
目前，多巴胺能药物是治疗帕金森病的主要药物，但长期使用易出现耐药性或药效减退的情况，从而影响疗效。
寻找合适的辅助药物来提高多巴胺能药物的疗效，延缓疾病进展，成为临床上的研究热点。
司来吉兰和普拉克索分别是帕金森病的常用辅助药物，它们能通过不同的机制增加多巴胺在中枢神经系统的含量，从而改善神经递质失调引起的症状。
对于中晚期帕金森病患者来说，两者的疗效和安全性如何，目前尚缺乏系统性的比较研究。
本研究旨在通过系统性临床研究，比较司来吉兰和普拉克索辅助多巴丝肼片治疗中晚期帕金森病患者的疗效及安全性，为临床治疗提供更为科学的依据。
1.2 研究目的研究目的是评估司来吉兰与普拉克索分别辅助多巴丝肼片治疗中晚期帕金森病的效果。
通过比较两种药物的疗效和安全性，探讨其在帕金森病患者中的应用优势和不足之处。
同时，希望能为临床医生提供更多的治疗选择，改善患者的生活质量，延缓疾病的进展。
通过本研究，我们也希望为未来的药物研发和临床治疗提供参考，并为帕金森病患者和医护人员提供更准确的药物选择和治疗方案。
2. 正文2.1 司来吉兰辅助多巴丝肼片治疗帕金森病的效果司来吉兰是一种常用的多巴胺受体激动剂，被广泛应用于帕金森病的治疗中。
与普拉克索相比，司来吉兰在辅助多巴丝肼片治疗帕金森病方面具有一定的优势。
司来吉兰可以增强多巴丝肼片的疗效，使患者在治疗过程中获得更好的运动控制和症状缓解。
研究显示，在长期治疗中，司来吉兰可以减少药物耐受性和并发症的发生，延长药物的有效时间。
司来吉兰的不良反应相对较轻，包括恶心、头晕等常见的轻度不适，而且患者对其的耐受性较好。
这使得患者能够更好地遵循治疗方案，提高治疗的效果。
帕金森病的药物治疗帕金森病的治疗，药物是所有治疗方法的首选，手术治疗属于药物治疗的有效补充。
遵循全面综合治疗的理念，强调帕金森病要尽早治疗，一旦诊断，就要立即治疗，疾病初期多使用单药治疗，也可选择小剂量多靶点的联合治疗，治疗目的要达到最佳的疗效，维持时间更长。
中晚期时帕金森病的表现非常复杂，疾病本身的恶性发展，再加上药物不良作用和运动并发症等，因此，中晚期帕金森病治疗，一点要积极改善患者的运动症状，而另一点要妥善处理各种并发症。
下面我们了解下帕金森病的药物治疗。
1.抗胆碱能药物常用的药物有苯海索，多用于出现震颤的患者，若帕金森病患者没有震颤症状，通常不建议使用。
该类药物使用时间过长会致使患者认知功能下降，所以年龄超过60岁的患者最好不用，此外，患有狭角型青光眼的患者和前列腺肥大患者，禁用苯海索。
1.金刚烷胺该药物对于强直性、震颤性以及运动减少的患者都有明显的功效，而且金刚烷胺联合使用抗胆碱能药或联合使用左旋多巴都有良好的协同作用。
对于出现异动症的患者也有良好的改善功效。
切记，肾功能不全，胃部出现严重的溃疡，哺乳期女性、患有肝病人群以及癫痫患者，都禁用。
该药物若长期使用会引起下肢皮肤网状青斑，小腿和踝部都会发生水肿。
1.多巴胺通过有效补充缺少的多巴胺，确保乙酰胆碱和多巴胺系统可以获得平衡，进而改善不良症状。
1.左旋多巴：该药物单独使用明显改善患者的运动障碍问题，但是震颤问题的改善效果比较差，对于帕金森病的治疗只是能够缓解症状，但却无法控制疾病的发展。
若使用剂量过大，还容易出现恶心、呕吐、心律失常、低血压和一些不良精神症状，比如总是感觉不安，常出现幻觉和妄想等。
在应用该药物治疗过程中，可能下一次服药前的1-2小时症状恶化，再次用药后恶性情况得到改善消失，或者发生症状波动现象，用药后2-3小时患者头面部会不自主的运动，躯干也开始扭转，手舞足蹈的呈多动。
2.复方左旋多巴：常用药物有苄丝肼左旋多巴和苄比多巴左旋多巴，药物要先从小剂量逐渐增加，一直到可以满足长期维持性治疗的剂量，该药物起效较慢，生物利用度相对偏低，在使用过程中，特别是对于不同药物剂型转换时更要多加注意。
临床帕金森病疾病分期及治疗措施帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。
分期根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期：1）早期：Hoehn-Yahr1-2.5级；2）中晚期：Hoehn-Yahr3-5 级。
治疗每一位帕金森病患者可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状，应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗。
用药的原则以达到有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。
应坚持剂量滴定以避免产生药物急性不良反应，力求实现尽可能以小剂量达到满意临床效果的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。
01、早期帕金森病的药物治疗早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病，补充营养、加强运动康复、坚定战胜疾病的信心，以及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗。
一般开始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。
① 复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。
② 多巴胺受体激动剂有两种类型：麦角类DAs 和非麦角类DAs，其中麦角类由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用，而主要推崇采用非麦角类，并作为早发型患者病程初期的首选药物，包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替高汀和阿扑吗啡。
③ MAO-BI包括第一代MAO-BI 司来吉兰常释片和口崩片（国内未上市）及第二代MAO-BI 雷沙吉兰，以及国内尚未上市的双通道阻滞剂沙芬酰胺、唑尼沙胺。
晚期帕金森病治疗的新进展刘忠伟【摘要】晚期帕金森病是指帕金森病的后期阶段,或Hoehn和Yahr评分量表的第4和第5阶段,目前尚无确切的定义标准,但临床工作者通常将对药物治疗反应不佳,药物疗效维持时间缩短,或需要加大单药剂量和需要联合2,3,4种不同药物才能达到疗效的帕金森病患者定义为晚期帕金森病.另一些学者认为把出现运动并发症作为晚期帕金森病的定义标准更为准确.本文晚期帕金森病的定义标准为:尽管有积极的药物和行为学管理措施,依然发生运动并发症.对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理日趋复杂,适当的支持性护理变得越来越重要,本文将对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理进行循证评价.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2015(005)024【总页数】4页(P31-34)【关键词】晚期帕金森病;运动障碍;运动并发症【作者】刘忠伟【作者单位】吉林省吉林市人民医院,吉林吉林 132001【正文语种】中文【中图分类】R742.5晚期帕金森病（PD）其特征为运动并发症，可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。
目前已出现一些新近的能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，现综述如下。
1.1 多巴胺能药物优化最近有研究表明，优化多巴胺能药物治疗在晚期帕金森病的非侵入性治疗中获益。
相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量等方面。
膳食蛋白质含有的中性芳香族氨基酸可能与左旋多巴竞争而减慢肠道吸收，从而限制了其疗效，服用多潘立酮可改善左旋多巴的吸收。
此外，通过改变蛋白质摄入量，晚上分配低蛋白饮食方案来改善对左旋多巴反应也是有效的策略[1]。
增加左旋多巴用药频次，低剂量给药更频繁（最多一天6～7次，约3h的间隔），也是一种常用的、有效的策略[2]。
1.2 左旋多巴+雷沙吉兰已有研究证实，MAO抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）可延长左旋多巴疗效的持续时间。
对前期接受左旋多巴治疗的有波动症状的帕金森病患者，在此治疗基础上加用雷沙吉兰可明显增加患者“开”时间，减少“关”时间[3-4]。
晚期帕金森病的治疗（综述）帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病程后期，有时被称为晚期帕金森病（advanced Parkinson’s disease），其特征为运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。
对晚期帕金森病的管理相当复杂。
在近期的 Current opinion in neurology 杂志上发表了一篇由美国佛罗里达大学 Michael S. Okun 教授主笔的综述，对现有的晚期帕金森病治疗策略进行了总结。
现全文翻译如下，以飨读者。
引言尽管现在已有能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，可是在大部分患者当中，该症还是会出现进行性功能残障。
病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。
随着帕金森病的进展，有一类对左旋多巴治疗无反应的症状群可能会出现；这类症状包括姿势保持障碍（姿势不稳）和跌倒、讲话和吞咽困难、以及非运动症状（NMS）。
在左旋多巴应用之前的时代，Hoehn 和 Yahr 总结称帕金森病进展至功能残疾的平均时间为 7 年（1967年）；在左旋多巴得到应用之后，从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长至 14 年。
已明确帕金森病的疾病进展广泛地与功能残障加重和生命质量（quality of life，QoL）降低相关。
临床医师常常将 Hoehn 和 Yahr 量表评分第 4 和第 5 阶段的患者定义为晚期帕金森病。
另有一些学者认为应将发生运动并发症作为晚期帕金森病的一个更合理的定义标准。
此外，旧有的标准不能将有左旋多巴抵抗症状的帕金森病患者（与其他患者）区分开来，这类患者对他人护理的依赖程度非常高。
在本文中，笔者将使用的晚期帕金森病的标准是：尽管有积极的药物和行为学管理措施，依然发生运动并发症。
笔者还将对现有的、晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理措施作一个基于证据的综述。
（图 1）图 1：对晚期帕金森病管理措施的推荐指南。
BoMT，肉毒毒素；CBT，认知行为学治疗；COMT，儿茶酚 -O-甲基转移酶； DA，多巴胺激动剂；DBS，脑深部刺激术；EDS，重度白日嗜睡；GPi，苍白球内侧； LCIG，左旋多巴 - 卡比多巴肠溶凝胶；MAO-B，单胺氧化酶 -B；RBD，快速动眼睡眠行为障碍；rTMS，重复经颅磁刺激；SNRIs，5 羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂；SSRIs，5 羟色胺重摄取抑制剂；STN，丘脑底核；TCAs，三环类抗抑郁药。
运动并发症的治疗关于运动并发症的发生和进展，有数个机制可能与之相关。
这些机制全部导致药物治疗浓度范围窗很窄，血浆和纹状体内的多巴胺能药物浓度低于此范围可导致“关”期发生；高于此范围则可增加剂峰运动障碍的发生。
据估计每年在 10% 的帕金森病患者中新出现运动并发症，在 5 年病程内出现的比率估计为 50%。
其它可能出现的运动相关症状和体征包括步态和姿势异常。
上述临床表现增加了患者发生跌倒、吞咽困难、构音障碍和认知异常的风险。
对晚期帕金森病的非侵入性治疗对晚期帕金森病的非侵入性治疗应将注意力集中在最优化多巴胺能药物治疗方面，相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量、以及药代动力学和药物转运的改变等。
高蛋白饮食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收减慢，（对这种情形）可以通过在餐前 30 分钟至 1 小时服用药物来改善左旋多巴的吸收情况。
将左旋多巴的每日剂量再细分，并改变服药间隔，（少量多次服药）可对改善症状有帮助。
虽然不这么做也可能对治疗获益有正面影响，但是按照上述方法可增加患者依从性并最终增加疗效。
另一种治疗选择是换用控释剂型。
数个临床研究比较了控释剂型和即释剂型，发现控释剂型并不能显著减少“关”期的时间或增加“开”期的时间。
尽管如此，一项近期的临床 3 期试验，将一种卡比多巴 - 左旋多巴口服控释剂 IPX066 和即释剂型药物比较，发现 IPX066 能将“关”期时间缩短 1 小时以上（P＜0.0001）。
该药物尚未上市，因此无从知晓它是否对重度运动障碍患者有效，也无从知晓它是否有助于减少患者每天服用的药物数量。
根据运动障碍疾病学会（Movement Disorder Society，MDS）的推荐意见，应用左旋多巴同时加用雷沙吉兰（rasagiline）1mg/ 天作为添加治疗可在临床上减轻运动症状波动。
该推荐意见源于以下两个临床试验提供的证据：“雷沙吉兰用于帕金森病：在治疗“关”期中的效果和安全性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），与“每天一次雷沙吉兰添加治疗的持续效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。
这些研究显示：对有运动症状波动的帕金森病患者分别应用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉兰添加治疗（基础治疗是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 苄丝肼），能减少“关”期时间，延长“开”期时间。
对 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）发现，雷沙吉兰可能改善帕金森病的核心运动症状；并在作为一线添加治疗药物治疗有轻度运动症状波动的帕金森病患者时，能显著减少每天“关”期时长。
雷沙吉兰有合理的副反应资料。
先前帕金森研究组（Parkinson Study group）对通用名药物司来吉兰的研究发现，该药对帕金森病运动症状（与雷沙吉兰）有相似的、非常微小的症状改善作用，并随着用药持续，效果逐渐减退。
已发现在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 苄丝肼基础治疗的前提下，对有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治疗能减少左旋多巴使用的剂量和频次；并且能使很多患者增加“开”期时长，减少“关”期时长。
在与左旋多巴 - 卡比多巴的比较中，恩他卡朋也被发现对合并轻度运动症状波动的帕金森病患者有效。
但是，已有报道称服用儿茶酚 -O 甲基转移酶（COMT）抑制剂的患者均出现运动障碍症状增加。
在一项前瞻性双盲试验“Stalevo减少帕金森病患者运动障碍效果评估”中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——译者注），研究者比较了帕金森病患者分别使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋（LCE）治疗后出现运动障碍的风险。
随机分组情况为 LCE 组 373 名患者，左旋多巴 - 卡比多巴组 372 名患者。
134 周后，研究发现 LCE 组患者发生运动障碍的时间较早，但两组在药效减退时间和运动评分方面无显著差异。
另一项比较 LCE 治疗和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情况的随机双盲研究 FIRST-STEP（423名患者随机分组）结果则显示，在两组间未见运动症状波动和运动障碍情况的显著差异。
STRIDE-PD 研究的结果是发人深省的（即 LCE 可诱发运动障碍），在提醒医师慎重使用 COMT 抑制剂方面也很有助益。
此外，STRIDE-PD 研究还发现接受恩他卡朋治疗的帕金森病患者急性心肌梗死发生增多的情况，尽管在更近的研究中未发现这与恩他卡朋的关联性。
因为长效多巴胺激动剂只需一天服用一次，越来越多的患者开始服用此类药物；但是在临床实践中，有时即使是此类药物也需要一天内多次用药。
使用多巴胺激动剂控释剂型的观点符合持续多巴胺能刺激的假说并受到这种假说支持；这种观点认为控释剂型可导致血浆浓度变化更小，并因此使运动症状波动更轻。
但是这一系列理论受到了很多专家的质疑，也尚未完全得到证明。
有一项纳入 518 名帕金森病运动症状波动患者的研究比较了普拉克索（pramipexole）控释剂、普拉克索即释剂和安慰剂。
与安慰剂相比，普拉克索的两种剂型均可显著改善统一帕金森病评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）得分情况和减少“关”期时长（P＜0.0001）；但是两种剂型的效果、耐受性和安全性之间无显著差异。
“帕金森病应用罗匹尼罗缓释剂研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’s Disease study，PREPARED）比较了罗匹尼罗缓释剂和即释剂。
该研究纳入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名为缓释剂组，169 名为即释剂组。
有 251 名患者完成了研究。
该研究的主要终点事件是各组在第 24 周“关”期比基线状态缩短＞20% 的患者比例。
结果显示，缓释剂型能显著增加患者获得并保持“关”期缩短＞20% 的比例，校正优势比值为 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。
但是，在试验结束时患者应用缓释剂的每日平均剂量为 18.6 mg，即释剂组为 10.4 mg。
（译者注：综述原文此处表达有误。
中文翻译已根据参考文献原文进行了相应修改。
文献 PMID: 21469195）“新药物罗替戈汀疗效的前瞻性随机评估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索与经皮罗替戈汀在晚期帕金森病中的临床疗效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）两项研究全部显示在减轻“关”期方面罗替戈汀优于安慰剂，并且与普拉克索相比无劣势。
在 CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被随机分为罗替戈汀组（n=204）、普拉克索组（n=201）和安慰剂组（n=101）。
治疗 6 月后与安慰剂组相比，罗替戈汀和普拉克索分别可减少“关”期时间 1.58 小时和 1.94 小时（P＜0.001）。
另一项研究显示，在左旋多巴基础上添加罗替伐汀治疗能显著改善夜间睡眠障碍和晨起运动症状。
在对 PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的开放式延长研究中，395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名PREFER 研究的患者被随机分组，结果显示向晚期帕金森病患者添加罗替戈汀治疗在 6 年随访期内是有效的，且有合理的安全性。
罗替戈汀与其它多巴胺能激动剂有相似的副反应谱，此外它还可以导致药源性皮肤反应。
