肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展(一)

醛固酮介导肾脏纤维化的机制中国医科大学附属第一医院肾内科（沈阳，110001）姚丽王力宁肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全丧失功能。

肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。

已有大量的基础和临床研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）在肾脏纤维化的过程中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。

1、醛固酮的合成及其影响因素醛固酮的合成包括经典合成途径（肾上腺）和非经典合成途径（肾上腺外）。

近年研究表明，多种组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。

醛固酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。

醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达，醛固酮合成增加。

另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固酮的分泌。

2、醛固酮的效应机制醛固酮通过基因（genomic actions of aldosterone）和非基因（non-genomic action of aldosterone）两种方式在体内发挥生理和病理效应。

基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）介导的。

未被激活的MR，与伴侣分子如热休克蛋白HSP90和免疫亲和蛋白HSP56相结合，处于无活性状态。

醛固酮与MR结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形成醛固酮- MR复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发挥生物效应。

中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。

TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。

TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。

因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。

［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。

肾脏纤维化的中医药研究进展摘要】肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程，肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。

实验研究显示中药抗肾纤维化效果确切。

本文将近几年以来中医药对肾纤维化的研究作一综述。

【关键词】肾纤维化中医药单味药复方研究进展肾脏纤维化是由于各种原发或继发性肾脏的持续发展，导致肾脏正常组织结构被细胞外基质所取代，并伴有肾功能不可逆损害的病理过程[1]。

肾纤维化是各种慢性肾脏病向终末期进展过程中的一种病理表现。

终末期肾病（ESRD）是各种慢性肾脏病进展的最终结局，其发病率逐年增长，且治疗费用高昂。

USRDS资料显示，从2003年起，ESRD的发病率每年在以2.0%-2.3%的速度增长，到2007年达到了1665/百万人口。

并且，其治疗费用占政府医疗保险经费的5.8%，比2006年增加了6.1%，达到了239亿美元。

肾纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程。

肾纤维化包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化，而肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。

防止和延缓肾纤维化也就成为防治慢性肾脏病进展的关键。

动物实验证实，肾脏纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关[2]。

肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。

目前的研究主要集中于以下三个方面：细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和起保护作用的肝细胞生长因子（HGF）；肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（TEMT or EMT）过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ）、纤维连接蛋白（FN）等；信号转导通路的作用，包括Smad依赖性信号转导通路（主要是Smad2、Smad3和起负调节作用的Smad7）和非TGF-β依赖的Smad信号转导通路（如ERK/P38MAPK）。

肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。

肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。

因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。

动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。

肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。

目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。

1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。

UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。

小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。

抗肾间质纤维化药物新进展
丁晨慧;李军平
【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2012(014)002
【摘要】@@ 肾间质纤维化(RIF)是指由多种细胞、血管活性物质、细胞因子共同参与和相互作用,最终导致细胞外基质(ECM)的过度沉积和成纤维细胞增生,是所有慢性肾脏疾病(CKD)进展至终末期肾脏病(ESRD)的共同病理特征[1].诸多因素参与了肾间质纤维化的病程,包括细胞外基质细胞的增殖和活化,血管活性物质和细胞因子的作用,以及细胞外基质的转换失衡等,有效抑制细胞外基质过度积聚、减少炎症细胞浸润和炎症因子分泌,可延缓CKD进展.本文就近年来抗RIF药物作一综述.【总页数】3页(P224-226)
【作者】丁晨慧;李军平
【作者单位】226500,江苏省如皋市人民医院肾内科;226500,江苏省如皋市人民医院肾内科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.青光眼滤过术后抗瘢痕形成药物的研究新进展 [J], 黄智华;谭薇
2.利尿药联合其他药物抗高血压的临床新进展 [J], 张瑞;孙硕;陈艾东
3.抗血吸虫药物研究新进展 [J], 邓凌;钟玉梅;郑绿茵;郭维;范小林
4.抗血吸虫药物研究新进展 [J], 邓凌;钟玉梅;郑绿茵;郭维;范小林
5.抗肾间质纤维化在肾脏病研究中的新进展 [J], 陈美芳
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肾脏纤维化发生机制研究进展刘必成石家庄肾病医院东南大学肾脏病研究所/附属中大医院肾科肾脏纤维化(renal fibrosis)是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）发展为慢性肾衰竭的关键原因，其病理特征为肾单位结构毁损，肾脏固有细胞消失，细胞外基质成份堆积。

据国际肾病学会估计，全球成人CKD 患病率高达10％，其中不少患者将不可避免地因肾脏纤维化而发展为慢性肾衰竭。

慢性肾衰竭患者必须依赖肾脏替代治疗维持生命，我国目前接受肾脏替代治疗的患者人数正以每年11％的速度增长，医疗费用巨大。

攻克肾脏纤维化一直成为慢性肾衰竭防治中最为关键的科学问题。

人类对肾脏纤维化认识已经数百年。

早在欧洲文艺复兴时期，意大利解剖学家米开朗基罗就发现肾脏发生萎缩。

1827 年，英国医生Bright 首先发现肾炎能够引起肾脏萎缩。

1952 年，Robert Platt提出肾脏结构改变最终可能引起肾功能衰竭。

1955 年，Poul Iversen 和Claus Bruns 首次将肾脏活组织检查应用于肾脏病诊断。

目前人们已经认识到肾脏纤维化是肾脏慢性炎症疤痕修复的灾难性结局。

因此攻克肾脏纤维化，必须要搞清楚肾脏炎症反应是如何启动的，炎症反应启动后肾脏固有细胞发生了哪些反应，这些反应如何才能被临床监测和控制等一系列科学难题。

肾脏的炎症反应是如何启动的？肾脏炎症反应是肾脏纤维化形成的始动因素。

研究证实，包括创伤、感染、免疫反应、血流动力学改变、代谢紊乱、遗传性疾病在内的多种病因均可诱导肾脏发生炎症反应。

现在认为，肾小球毛细血管内皮细胞最易遭受各种损害性因素的刺激，内皮细胞损伤是激发肾脏炎症反应形成的重要原因。

内皮受损后，一方面会引起血小板聚集、促凝血物质释放，局部微血栓形成；另一方面，促炎物质释放，炎症细胞浸润、粘附，释放炎症介质（包括生长因子、趋化因子、肿瘤坏死因子等）。

而炎症介质对肾脏固有细胞（如上皮细胞、足细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞等）和炎症细胞的交互作用起着十分重要的沟通、联络和激化作用。