外源化学物毒作用特征及其影响因素

致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis)
毒作用形式
物理性作用 化学性作用 生理性作用
第三节 影响毒性作用的因素
毒作用的影响因素
环境因素
宿主(实验 动物)因素
化学物的 本身因素
暴露(接触) 条件
研究化学物毒作用影响因素的意义
因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于 0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚 胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本 身所致。
二、接触因素
实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到
达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同
在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速
度、吸收率也不尽相同
在评价化学物毒性时，可设法避免并控 制毒性作用的影响因素，使实验结果更 准确，重现性好。
在动物实验结果外推到人时，特别是在 制定预防措施时，针对各种影响因素综 合考虑。
一、 化学物因素
化学结构 理化特性 不纯物含量 化学物的稳定性
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺
序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射经口>经皮。
接触频率和期限
急性接触 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
❖第一阶段，始于20世纪初，主要研究药物分 子的理化常数与其生物学效应间的定量关系
❖第二阶段，注意到药物取代基的某些特性与 其生物学效应间的定量关系
❖第三阶段，始于60年代，应用多参数法综合 考虑药物分子中取代基的多种特性，利用回归
分析法定量分析化学结构与生物学效应的关系。
Hansch—Fujita多参数法 Free—Wilson相加模型法 Schrodinger分子轨道法 计算机结构与活性关系分析方法
第二节 毒作用谱和毒作用类型
一、毒效应谱(spectrum of toxic effect)
(一) 毒效应谱
机体接触外 源化学物后 由于化学物 的性质和剂 量不同，可 引起多种变 化，称为毒 效应谱
死亡 临床中毒 亚临床改变
意义不明的生理、生化改变 机体对外源化学物的负荷增加
外源化学物对机体的毒效应谱
Hansch-Fujita多参数法（简称Hansch法）
以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数
来表示一种药物的生物学效应，但这些参数并不 完全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法 或外推热力学法。
接触药物
生物学反应即毒性效应
作用部位或受 体表面的浓度
与酶或受体 的亲和力
自 由
脂水分 布系数
药物分子形状 体内生 电子分布 物转运 亲脂性
外源化学物的毒作用特征 及其影响因素
当外源化学物进入机体后，经 过生物转运和转化，化学物或其 代谢物不断作用于生物体，对机 体靶组织产生不良或有害的生物 学效应，这一过程称为化学物的 毒作用(toxic action)。
第一节、外源化学物的来源及其分类
(一) 毒物的来源
1.环境污染物: 生活三废、汽车尾气、居室、 建筑材料、火山爆发等
3、挥发性
有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒 性可以相差较大
如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝 对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发 度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓 度就较困难，实际上比苯的危害性为低
在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物 的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂 量
某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白 质结合成抗原，从而激发抗体产生。反复 接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引 起典型的、与一般毒性表现明显不同的过 敏症状
某些化学物直接作为全抗原，产生过敏反应
特征：与个体敏感性有关， 与接触剂量无关
特异体质反应(idiosyncratic reaction)
指由遗传决定的特异体质，对某种化 学物所产生的异常反应。 缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈 现持续的肌肉僵直和窒息。 缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶:对亚 硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引 起高铁血红蛋白症
(Structure Activity Relationship analysis，SARA)
如果采用的是定量资料，分析结果也用定量数 据表示，称为定量结构与活性关系分析。 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship )，就是用数学模型来定量地描 述药物的结构与生物活性(毒性)的关系 计算 毒理学
慢性毒性(chronic toxicity) 指长期、甚 至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作 用。
迟发wenku.baidu.com毒性(delayed toxicity) 指在接触化 学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒 后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现 一些明显的病变或临床症状，如CO和有机 磷农药中毒。
远期毒性(remote toxicity) 指化学物作用 于机体或停止接触后，经过若干年，而后发
能 变 化
理化常数
药物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的 变化，自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化 的影响，所以Hansch法主要是以与自由能有关的参数，表 示一种药物的生物学效应。常用的Hansch方程式属于多 元回归线性方程：
Log1/C=a+b2+c+dEs+c
该方程表明药物活性主要与其取代基的疏水效应()、
毒物的其它分类方法 (1)
1、按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神 经毒物等。
2、按用途分： 农药、溶剂、食品添加剂等 3、按毒性作用分：致癌物、致突变物、致
畸物等 4、按来源分：动物、植物、微生物毒素
毒物的其它分类方法 (2)
按物理形态：气态、液态、粉尘 按化学物类型：芳香胺，卤烃类等 按毒性强度：剧毒、高毒、低毒 按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等 按特殊需要：急、慢性毒物
3、同系物的碳原子数和结构的影响：
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大( 甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为 7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷 ＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷 的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。
构型
同分异构体
旋光异构体
同分异构体
一般：对位>邻位>间位 如二甲苯、硝基酚、氯酚等 但也有例外：如邻硝基苯醛>对硝基苯醛
旋光异构体
由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产 生生物效应。故同一化学物的不同旋光异构体的毒 性不同。
一般L-异构体易与酶、受体结合，具生物活性；而 D-异构体则反之。 如L-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。 但也有例外，如D-尼古丁毒性>L-尼古丁
生不同于中毒病理改变的毒作用。
按毒作用损伤的恢复情况分类
可逆毒性(reversible toxicity)：指停止接 触毒物后，毒性作用可逐渐消退
不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指停 止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至 损害可进一步发展。高剂量、长时间接触 引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌作 用一般为不可逆损伤。
按毒作用性质分类
一般毒性(general toxicity)指化学物质 在一定的剂量范围内经一定的接触时间， 按照一定的接触方式，均可能产生某些毒 作用。
特殊毒性(specific toxicity) 指接触化学 物质后引起不同于一般毒作用规律或出现 特殊病理改变的毒作用。
过敏性反应(allergic reaction)
电子效应()和立体效应(Es)有关。
应用范围 主要对于同系列药物的生物学效应进行预测。
可用该法预测药效和毒性;探讨药物的结构与代谢动力学的 定量关系;了解药物的作用机理
局限性 只能用于机理相同的药物，受药物理化常数的变
动幅度的影响(不能超出现有药物理化常数过多),只能预测 部分并非全部。
分子轨道法（molecular orbital method）
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统
2、分散度
粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒 越小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散 度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
10μm以上颗粒在上呼吸道被阻 2.5μm以下的颗粒可达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度， 从而可影响毒性。
向高空喷发 了大量硫化 物，在大气 层700010000米的 高空形成了 浓厚的火山 灰层，强酸 性
2.工业毒物: 工业三废、矿山开采等 3.医源性物质: 人用和兽用药物、治疗用品
废弃物等 4.天然毒素: 动物毒素（包括陆生生物和水
生生物）、植物毒素、微生物毒素
(二) 外源化学物的分类
分类目的
有助于了解毒物的化学和生物学特性 有助于毒理学研究 有助于制定法规、管理
毒物的分类 -按用途和分布范围
1、工业毒物：工业三废、生产原料等 2、农用化学物：化肥、农药、除草剂等 3、环境污染物：生活三废等 4、食品添加剂：糖精、香精、食用色素等 5、日用化学品：化妆品、清洁和洗涤用品 6、药物和医疗产品：药物、杀虫剂和造影剂 7、生物毒素：动植物毒素、细菌和真菌毒素 8、军事毒物：化学战剂和生物战剂 9、放射性元素
我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性 能的定量分子轨道模型---双区理论
多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条
件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应 中心 (亲电活性区域)，这两个中心间有利 于致癌潜力发挥的最优距离为2.8－3.0Å , 这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间 互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提 出一个多环芳烃致癌活性的定量公式：
12
5 L区 K区 76
logK=4.751E 1 E 2－0.0512n E2-3
苯并a蒽的K区和L区
（二）理化性质
溶解度 分散度 挥发性 纯度
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水 中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易 溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡， 引起肺水肿
（一）化学结构 化学结构
取代基团
构型
毒作用性质
毒作用大小
1、取代基的影响-毒作用性质
例1
CH3
H
H
麻醉麻作用醉
H
H
抑制作造血用机能
H
1、取代基的影响-毒作用性质
例2
NH2
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
H
1、取代基的影响-毒作用大小 例3
烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增 强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒 性愈大:CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
化学结构与毒性关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义
通过比较，预测新药物生物活性 推测新药物的毒作用机理 预先估计新药物安全限量范围 按照人类要求生产高效低毒的药物。
结构－活性关系研究已成为毒理学的一个重要内容
❖近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入， 把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其 生物活性进行分析，称为结构与活性关系分析。
4.纯度
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一 定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原 来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响 对一些化合物毒性的正确评定
除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早 期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂 有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。
(二)毒作用类型
按毒作用发生的部位分类
局部毒性(local toxicity)：指作用出现 于生物体初次接触的部位。
全身毒性(systemic toxicity)：指毒物 被吸收后，随血循环分布全身而呈现的 毒性作用。
按毒作用发生的时间分类
急性毒性(acute toxicity) 指短时间内一 次或多次接触化学物后，在短期内出现的 毒效应。