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外源化学物致癌作用 (2)优秀课件

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卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件

卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
失活有不同程度关联。
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：

第五章 外源化学物致癌作用

第五章 外源化学物致癌作用

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2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机 体遗传物质 的化学致癌
物
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(1) 促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性致 癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性 致癌物的致癌作用，也可促进“自发性” 转化细胞发展成癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
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3. 未分类 二恶烷、美舍吡伦
助致癌物（cocarcinogens）：不具有
引发和促长作用，但可以促进引发作用和 增强促长作用，即能促进或增强全部致癌 过程 。如乙醇、二氧化硫
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(二)按致癌作用证据分类
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http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
剂量－反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大 效应,其剂量-反应曲线呈S型
对饮食和激素等因素敏感
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足量引发剂可诱发肿瘤 一次单用引发剂不诱发 肿瘤 促长剂本身不诱发肿瘤 一次用引发剂后给以促 长剂可诱发肿瘤 促长剂必须多次重复
引发作用不可逆
促长剂仅在引发剂后才 发挥作用
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3)进展阶段
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(2) 内分泌调控剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正 常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、 雌二醇、硫脲 (3) 免疫抑制剂 主要对病毒诱导的恶性转化起增强作 用。如嘌呤同型物
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(4) 细胞毒剂
早期理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导 致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生 肿瘤。其确实机理尚不清楚，但可能涉及机体对 环境致癌物的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂 作用机理可能与细胞毒性作用有关。 (5) 过氧化物酶体增殖剂 可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛 脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯 (6) 固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞 毒性。如塑料、石棉

化学物致癌作用预防ppt课件

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一、致癌作用有关的代谢

机体的生物转化酶系统 I相酶：氧化、还原、水解 II相酶：葡糖醛酸结合、硫酸结合、 乙酰化作用、甲基化作用 代谢灭活：metabolic inactivation 代谢活化：metabolic activation
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化学致癌作用的代谢活化过程如下
代谢酶
代谢酶
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
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1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘
－ → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘
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2.终致癌物、前致癌物和近致癌物

终致癌物（ultimate carcinogens）指不 需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经 代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物 的统称。
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前致癌物（precarcinogens, procarcinogens）：指间接致癌物还未经 代谢活化的形式，即母体化合物。 近致癌物（proximate carcinogens）：指 前致癌物经代谢活化过程形成中间代谢产 物。近致癌物虽然经过一定的代谢活化， 并可能已具有一定的致癌作用，但必须经 进一步代谢活化，才能形成终致癌物。近 致癌物指一系列的代谢物，有时可称为半 致癌物。
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3. 可能致癌物 （potential carcinogens）： 亦可称为潜在致癌物。是指在动 物试验中具有致癌作用，但尚无任何 资料表明对人类具有致癌作用，即仅 有致癌可能的化学物。
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4. 非致癌物（non-carcinogens）： 按目前的试验结果，未有致癌性的 物质。

外源化学物的毒作用机制ppt课件

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＋ 其他产物
环化作用
环内过氧自由基
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对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO· 、 LO·可作为引发剂通过抽氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
-CO-NH-C-CO-NH- ＋
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二、化学物与受体的相互作用
在离体的神经纤维上，可观察到DDT使其动作电位持续时间延长和重复；在整体动物，则可观察到动物兴奋性增高、震颤和痉挛。因此，DDT中毒的症状与神经细胞膜离子通透性改变有关。 影响膜通透性的其他因素： ①脂／水分配系数是膜通透性的决定因素。 ②通过调节膜上原有通透途径而改变通透性。如汞、铅等重金属可抑制肾脏有机酸转运系统。 ③通过在原来膜上建造新的通透途径而改变通透性。
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自由基概述
概念：一般指含有一个或多个未配对电子的离子、原子或分子。 性质：①具有顺磁性；②化学反应性极强；③生物半减期极短。 类型： ① 活性氧族（reactive oxygen species, ROS）： A .氧自由基：O2-· 、 • OH ；LO•、LOO•； B.含氧的非自由基衍生物：单线态氧（1O2）、氢过氧化物、 次氯酸、过氧化物、内源性脂质和外源化合物的环氧代谢产物。
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对脂质过氧化作用及其损害
脂质过氧化损伤：在O2存在下，自由基或其活性衍生物引发脂质过氧化及其链式反应。 生物膜是生物体内最易发生脂质过氧化的场所。因为它具备脂质过氧化的两个必要条件：氧气和多不饱和脂肪酸（PUFA ，polyunsaturated fatty acid） 。

外源化学物的毒作用及其影响因素PPT课件

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分类
外源化学物根据其来源、性质和作用 机制可分为多种类型，如工业原料、 农药、食品添加剂、药物等。
外源化学物的来源与暴露途径
来源
外源化学物主要来源于环境，如空气、水、土壤等，以及人类的生产和生活活 动，如工业生产、农业种植、食品加工等。
暴露途径
人体暴露于外源化学物的途径主要包括吸入、食入和皮肤接触。不同途径的暴 露量与暴露频率取决于多种因素，如环境条件、生活习惯和职业特点等。
法律法规制定
制定相关法律法规和标准，规范外源化学物的生产、使用和排放行 为，加大对违法行为的处罚力度。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同应对外源化学物对人类健康的挑战，分享 最佳实践和成功经验。
06
外源化学物毒作用研究展望
新型外源化学物的发现与评估
总结词
随着科技的发展，新型外源化学物不断涌现，对人类健康的影响越来越受到关注。因此，及时发现并评估这些新 型外源化学物的毒作用至关重要。
分布范围
外源化学物可分布于全身各个器官和组织，但分 布不均匀，与器官和组织的血流量、细胞膜通透 性等因素有关。
蓄积
某些外源化学物可在某些器官或组织中蓄积，长 期暴露可能导致组织损伤或功能障碍。
代谢
代谢方式
外源化学物在体内经过酶促反应被代谢为水溶性代谢产物。
代谢产物
外源化学物的代谢产物可能具有不同的毒性作用，有些代谢产物 可能比母体化合物更具毒性。
跨学科合作与国际合作
总结词
跨学科合作和国际合作是推动外源化学物毒 作用研究的必然趋势。
详细描述
毒理学、生物学、医学、环境科学等多个学 科需要紧密合作，共同研究外源化学物的毒 作用。同时，加强国际合作，共享研究资源 和成果，提高研究水平和影响力。通过举办 学术会议、建立国际合作研究团队等方式， 促进跨学科和国际交流与合作。
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• 1775年Pott指出煤烟、煤焦油可引起烟囱 清洁工发生阴囊癌。
• 1915年日本Yamagava和Ichikawa用煤焦 油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。
• 1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多 种多环芳烃类物质，其中有几种可诱发动 物皮肤癌，证实了化学物质的致癌性。
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• 1930年生产出第一个致癌性多环芳烃—— 二苯并蒽，并证实其可诱发小鼠皮肤癌。
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三、有关概念
• 肿瘤：指有分裂潜能的细胞受致癌因素 的作用后发生克隆性增生和恶性转化所 形成的新生物，在人体任何部位、任何 组织都可以发生。
– 良性肿瘤 – 癌：上皮细胞的恶性病变 – 肉瘤：间质细胞的恶性病变
毒理学中“癌”的概念是广义的。
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• 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 化学致癌物引起或诱导正常细胞发生 恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
• 只有60岁以后脑血管或心血管疾病才上 升为第一位死亡原因。
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降低癌症的发生率和死亡率 是整个医学面临的重大挑战。
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二、化学物致癌研究简史
• 化学物致癌的历史可追溯到数千年前 Edwin Smith的文献中关于乳腺癌的记载。
• 1700年，Ramazzini描述了第一例职业肿 瘤。他注意到修女中乳腺癌高发，并将其 归因于独身生活。
外源化学物致癌作用 (2)优秀课 件
目的要求
• 掌握：化学致癌作用、化学致癌物、 直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、 完全致癌物的概念，致癌物的分类 （IARC）；
• 熟悉：细胞癌变过程的3个阶段、致 癌物评价的主要方法；
• 了解：致癌机制、化学致癌的阻断。
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内容
一、化学致癌作用与致癌物 二、化学致癌机制 三、化学致癌物的分类 四、化学致癌物的评价 五、化学致癌过程的阻断
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第一节 化学致癌作用与致癌物
一、概 述
• 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。 • 恶性肿瘤发病和死亡率不断增高，且发病
年龄年轻化。 • 在很多国家中，癌症死亡率占死因顺位的
第二位，甚至第一位。
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据IACR的癌症发病资料 • 全球每年新发癌症患者总数约为840万，
其中发达国家约占46％，发展中国家占 54％。 • 每年全世界约有700万人死于癌症。
• 1932年强致癌物苯并(a)芘的分离和合成获 得成功。
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• 1895年，德国外科医生Rehn又发现苯胺 染料生产厂工人膀胱癌发病率高。
• 1937年，美国人Huepper用狗做实验证明 苯胺工人接触的联苯胺和2-荼胺可致膀胱 癌。
• 1945年英国Case对染料工业膀肮癌流行病 学调查，证实2-荼胺及联苯胺的致癌性。
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• 2006年中国城乡居民主要死亡原因统计 结果显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居 民首要死因（2007年5月8日卫生部）。
• 与2005年相比，城市和农村居民恶性肿 瘤的死亡率分别上新发癌症患者中，仅中国就占有 1/5。
• 肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳 动人口的首要死亡原因，在35-59岁年 龄人口中，所有年龄组的第一位死因都 是肿瘤。
• 终致癌物(ultimate carcinogens)：不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代 谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产 物的统称。
致 癌
体内
直接致癌物
靶部位
靶 分
物
代谢活化
子
活性致癌物
灭活 活化
致癌性下降、极 性高的产物
有 效 剂 量
致癌
体外
苯并(a)芘在体内的代谢活化
B(a)P AHH 环氧化物 GST GSH-S复合物
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研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。
• 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌；
• 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌；
• 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年；
• 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
– 引发阶段(initiation) – 促长阶段(promotion) – 进展阶段(progression)
该学说已在动物实验模型中得到证实。
代谢活化
EH 7,8-二氢二醇等
P450
极性增加， 易排出体外 代谢灭活
7,8-二醇-9,10环氧化物等
与DNA结合活性最高， 是 B(a)P主要终致癌物
AHH:芳烃氢化酶 EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、 动态的相互作用过程
宿主因素：遗传构成和健康状况。 环境因素：一般估计，80-90％的人类肿瘤
与环境有关。包括物理因素，生物因素， 化学因素。 其中主要是化学因素。占70-90％以上。
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归因于环境因素的癌症死亡构成比
• 要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、 鉴定化学致癌因素和有害的生活方式， 并阐明其作用机制，然后采取措施加以 防治。
• 代谢灭活：各种有活性的致癌物经历不 同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增 高的产物排出体外。这个过程成为代谢 灭活。
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• 前致癌物(precarcinogens)：本身不直接 致癌，必须在体内经代谢转化，其所形 成的代谢产物才具致癌作用。
• 近致癌物(proximate carcinogens)：前致 癌物经代谢活化过程形成一种或一系列 中间代谢产物。
• 化学致癌物(chemical carcinogen) 应用于未经其他物质作用过的动物后， 能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生 率升高，并且与未处理动物相比，统 计学差异有显著性的化学物。
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第二节 化学致癌机制
一、与致癌作用有关的代谢
• 代谢活化：有些致癌物通过不同的途径 进入人体后，需经过Ⅰ、Ⅱ相代谢，所 产生的代谢产物才有致癌活性。这个过 程成为代谢活化。