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毒理学第八章外源化学物致癌作用ppt课件

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第八章外源化学物致癌作用

第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水

卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件

卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
失活有不同程度关联。
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
23
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：

第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)

第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基 因突变为癌基因后通常过度表达
➢癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可
以影响细胞表型 ➢抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑
癌基因突变后丧失其功能 ➢抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改
如亚硝胺类，多环芳烃
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前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内
经代谢转化才具有致癌作用，尚未代 谢活化的形式，即母体化合物。如亚 硝胺类，多环芳烃
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➢近致癌物(proximate carcinogens) : 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物， 必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物 质。
肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动 感基因(tumor susceptibility gene)。
依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺
人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口 HIV—多发性人类肿瘤
❖ 致癌物多数具有遗传毒性 在组合试验中有一项是阳性结果，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物。
同的特点，即皆为亲电子剂。
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第一节 化学致癌的机制
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➢ 致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、 长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理 和生化等多种变化
➢ 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的
疾病，即遗传病 ➢ 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响
遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基 因突变累积的结果
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/10/10/l0/10万，增长达38.60％。全世 EB病毒—鼻咽界癌和新恶性淋发巴瘤癌症患者中，中国占有1/5。

化学物致癌作用预防ppt课件

化学物致癌作用预防ppt课件

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一、致癌作用有关的代谢

机体的生物转化酶系统 I相酶：氧化、还原、水解 II相酶：葡糖醛酸结合、硫酸结合、 乙酰化作用、甲基化作用 代谢灭活：metabolic inactivation 代谢活化：metabolic activation
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化学致癌作用的代谢活化过程如下
代谢酶
代谢酶
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
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1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘
－ → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘
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2.终致癌物、前致癌物和近致癌物

终致癌物（ultimate carcinogens）指不 需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经 代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物 的统称。
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前致癌物（precarcinogens, procarcinogens）：指间接致癌物还未经 代谢活化的形式，即母体化合物。 近致癌物（proximate carcinogens）：指 前致癌物经代谢活化过程形成中间代谢产 物。近致癌物虽然经过一定的代谢活化， 并可能已具有一定的致癌作用，但必须经 进一步代谢活化，才能形成终致癌物。近 致癌物指一系列的代谢物，有时可称为半 致癌物。
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3. 可能致癌物 （potential carcinogens）： 亦可称为潜在致癌物。是指在动 物试验中具有致癌作用，但尚无任何 资料表明对人类具有致癌作用，即仅 有致癌可能的化学物。
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4. 非致癌物（non-carcinogens）： 按目前的试验结果，未有致癌性的 物质。

2015卫生毒理学(校编)教案：第八章 外源化学物致癌作用

2015卫生毒理学(校编)教案：第八章 外源化学物致癌作用

卫生毒理学（ppt课件）：第八章外源化学物致癌作用第八章外源化学物致癌作用chemical carcinogenesis卫生毒理学教研室2004.5? 1775年——英国 Pott 阴囊癌? 1895年——德国 Rehn 职业性膀胱癌? 1915年——日本山极和市川试验性皮肤癌? 1922年——英国 Kennway 动物皮肤癌? 1945年——英国 Case 职业性膀胱癌? 肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。

? 化学致癌作用 (chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。

? 化学致癌物 (chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。

? 第一节化学致癌机制? 第二节化学致癌物的分类? 第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法第一节化学致癌机制? 一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的多阶段过程? 致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与? 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的? 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用? 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响? 二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活,前致癌物近致癌物终致癌物Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens第一节化学致癌机制? 三、化学致癌作用的分子机制,? （一） DNA加合物,? （二） DNA修复与致癌过程,? （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因,? 1、癌基因（ oncogene）和原癌基因（ proto-oncogene）,? 2、抑癌基因（ anti-oncogene）? （四）基因表达调控异常与肿瘤的发生,第一节化学致癌机制? 四、化学致癌过程,? 引发阶段促长阶段进展阶段（ initiation）（ promotion）（ progression）第一节化学致癌机制第一节化学致癌机制前致癌物终致癌物细胞含错配碱基细胞死亡不分化的癌分化的肿瘤致癌物 -DNA加合物引发的细胞正常细胞活化转移DNA结合修复DNA复制错配修复失败DNA修复促长进展第二节化学致癌物的分类? IARC将化学物对人类致癌性资料 (流行病学调查和病例报告 )和对实验动物致癌性资料分为四级（ 2002,878）,? 组 1,对人类是致癌物。

第8章 外源化学物致癌作用

第8章 外源化学物致癌作用

7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
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(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
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• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
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研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。

哈尔滨科大学毒理学课件外源化学物的致癌作用共42页

哈尔滨科大学毒理学课件外源化学物的致癌作用共42页

化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系 具有一定潜伏期 具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、 动物实验均得到证实）
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
❖ 细胞间隙连接通讯；
(gap junction intracellular communication, GJIC) ❖ 信号传导系统； ❖ 纺锤丝系统； ❖ DNA修复系统； ❖ 基因表达调控系统。
化学致癌作用的分子机制
（一）、DNA加合物
造成DNA损伤 影响DNA的复制和转录 导致基因突变
化学致癌作用的分子机制
（二）、DNA修复
DNA损伤的修复结果
正确修复：恢复原有的结构和功能
错误修复：DNA的结构和功能上有缺陷，导致基因突
变
化学致癌作用的分子机制
（三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因
哈尔滨科大学毒理学课件 外源化学物的致癌作用
第八章外源化学物的致癌作用
公卫学院毒理教研室 高淑英
第一节 化学致癌的机制
一、概述
肿瘤(tumor,neoplasm) 指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发
生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。
肿瘤
良性 恶性
癌 肉瘤
上皮细胞 间质细胞
二、基本概念
瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
二、基本概念

外源化学物的致癌作用

外源化学物的致癌作用

化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
单击此处添加正文。
3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
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第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说 ➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为: 引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤



1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。


在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引发阶段的主要特征 ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 3.进展阶段（Progression) 最大反应 生长速度快 ➢存在自发的引发作用 侵袭性和转移能力强 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生化学和免疫性状改变 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
（1）I I I I I I I I I + （2）I － （3）P P P P P P P P － （4）I P P P P P P P + （5）I P P P P － （6）P P P P P I － （7）I P P P P P P +
3、进展阶段
➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可 逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物 学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、 免疫性能的改变等。 ➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时， 它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 中期 晚期 原 浸润 腺瘤 腺瘤 腺瘤 位 转移 癌
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。 （1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤

毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
引发 阶段
促长 阶段
进展阶段
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
结肠癌的多阶段模型
1、引发阶段

引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。
致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发 生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性 损伤。
突变细胞在内、外因素的作用下，促
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别Βιβλιοθήκη 肿瘤反复多次给予引发剂可诱发肿瘤 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 生长速度快 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 侵袭性和转移能力强 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 生化学和免疫性状改变 定的最大效应 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率


促癌剂的作用机理：
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。 ②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使
启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
2. 促长阶段（Promotion)
2、促长阶段

细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下， 以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
毒理学第八章外源化学物致癌 作用课件

肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素 作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 肿瘤分类：

1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。