年产2亿吨来曲唑资料

抗乳腺癌药来曲唑的合成工艺改进卢定强;王新仙;严国荣;吉文哲;刘桐岐;凌岫泉【期刊名称】《生物加工过程》【年(卷),期】2017(15)2【摘要】来曲唑是治疗晚期乳腺癌的临床一线药物.以对氰基氯苄、1,2,4-三氮唑为起始原料,合成中间体4-((1H-1,2,4-三-1-唑)甲基)苯腈(I),再将其与对氟苯腈反应合成来曲唑,工艺总产率达76.5%.为了有效地去除中间体中1,3,4-三唑基异构体(II),采用分步降温结晶的方法,降温至20 ℃,先析出其异构体杂质盐酸盐,过滤后再继续降温析晶,得到高纯度的中间体,从而为下一步高纯度来曲唑的获得提供了可能性.终产品来曲唑经核磁(1H-NMR)、质谱(MS)确证结构.该工艺操作简单且产率高,适合应用于工业化生产.%Letrozole is a clinical first-line drug for the treatment of advanced breast cancer.A novel two-step synthesis process for letrozole was reported.In this process, chlorobenzonitrile and 1,2,4-triazole were the starting material.First, 4-[1-(1,2,4-triazolyl) methyl]-benzontrile was synthesized by 4-(chloromethyl) benzonitrile and 1,2,4-triazo under heating, then reacted with fluorobenzonitrile.The overall yield was 76.5%.In order to effectively remove the intermediate 1,3,4-triazolyl isomers (II), the fractional cooling crystallization method was used.Isomer impurity hydrochloride was precipitated when temperature was cooled to20 ℃.With further decr ease of temperature, high purity of intermediates I was obtained.The structures of the compound were confirmed by 1H-NMRand MS.It is an easy operation process and suitable for industrial production.【总页数】4页(P41-44)【作者】卢定强;王新仙;严国荣;吉文哲;刘桐岐;凌岫泉【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京211800;江苏省药物研究所,江苏南京210009;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;南京工业大学药学院,江苏南京211800;江苏省药物研究所,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R914【相关文献】1.来曲唑合成工艺改进 [J], 夏凡2.抗球虫药妥曲珠利的合成工艺改进 [J], 蒋忠良;吴垚;许凌月3.抗肿瘤药曲磷胺的合成工艺改进 [J], 杨伟强;李雪健;毛侦军4.抗真菌药硝酸芬替康唑合成工艺改进 [J], 麻静;陈宝泉;卢学磊;李彩文;王瑞5.抗抑郁药奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的合成工艺改进 [J], 章小波;蒋永祥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

来曲唑来曲唑定位信息参数：♦中文名称：来曲唑♦中文同义词：来曲唑;1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑;4,4'-(1 H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈;20MG/50MG/1KG;来曲唑D4♦英文名称; Letrozole♦CAS号：112809-51-5♦分子式：C17H11N5♦分子量：285.3♦来曲唑生产厂家：武汉东康源来曲唑化学数据：熔点：374.4 °C at 760 mmHg沸点：374.4 °C at 760 mmHg闪光点：180.3 °C密度：1.21g/cm3危险类别码：R36/37/38危险类别码：26-36安全说明：26-36危险品标志：Xi: IrritantC: Corrosive分子结构：来曲唑物性参数储存条件：存储在原始容器中，置于阴凉、黑暗的地方。

外观：白色至灰白色结晶粉末来曲唑描述：1.来曲唑(112809-51-5)的制备方法：4-溴甲基苯腈(Ⅰ)和三唑在氯仿-乙腈中反应，生成物(Ⅱ)再和4-氟苯腈，在叔丁醇钾存在下，在二甲基甲酰胺中反应，即得来曲唑。

2.来曲唑(112809-51-5)的药理毒理：来曲唑是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。

体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。

来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。

由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。

各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。

与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。

第一章项目建议书本文针对年产2亿片来曲唑生产车间进行设计。

在进行设计前，先对该药物的背景进行介绍。

第一节来曲唑简介来曲唑（英文名：Letrozol Tablets）化学名称:1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑结构式：NN NNC CN分子式：C17H11N5分子量：285.31来曲唑片为白色或类白色片，难溶于水，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，在醋酸中易溶解。

熔点为181-183 ℃，酸碱解离常数pKa为-0.2，吸光度在1140-1190之间，CAS编号为112809-51-5[1]。

第二节来曲唑片剂说明书一、性状来曲唑片剂除掉包衣后，为白色薄膜包衣片。

二、适应症1. 治疗绝经后晚期乳腺癌(雌激素受体、孕激素受体阳性者或受体状况不明者)，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗[2]；2. 用于局部晚期或扩散的绝经后乳腺癌的一线治疗；3. 用于接受过他莫昔芬标准辅助疗法5年的绝经后乳腺癌患者的延伸性辅助治疗；4. 用于激素阳性的乳腺癌早期患者的术后辅助治疗。

三、用法用量来曲唑的单位剂量为2.5 mg，每日服用一次，饭前或饭后服用无时间限制。

作为辅助治疗或已经服用其他乳腺癌药物如他莫昔芬的患者，都应持续服用本品一直到病情复发。

晚期乳腺癌患者应持续服用本品到证实肿瘤出现进展时为止。

肝功能或（和）肾功能不全的患者不需要调整用药剂量。

四、药理作用来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物[3]，由名字可知来曲唑可抑制芳香化酶，而芳香化酶的减少可使的雌激素分泌减少，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。

其体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍[4]。

由于它的高选择性，服用使不会累及全身各系统和靶器官，所以有很高的治疗指数。

不会引起诱变，无致癌风险，且对身体的毒性和副作用很小，耐受性良好，相对于其他芳香化酶抑制剂及抗雌激素药物，本品抗肿瘤效果更佳。

五、不良反应根据临床研究表明，大部分不良反应都是轻度到中度，需要中断治疗的严重不良反应比较罕见。