2020年进展期胃癌综合治疗的进展(一)全文序言最新数据显示，全球每年新发胃癌病例数约100万，而中国胃癌发病率和病死率均约占全球的50%，居首位。
根据近日国家癌症中心赫捷院士团队发布的“2015年中国癌症发病与死亡统计”，中国胃癌发病率和死亡率均位居第三位。
2000～2015年中国癌症发病和死亡趋势分析显示，虽然中国胃癌发病和死亡均呈下降趋势，但形势仍然很严峻，中国胃癌5年生存率仍徘徊在30%左右，与同为东亚胃癌高发国家的日本、韩国相比，差距显著。
究其原因是约70%的患者就诊迟，确诊时已是进展期胃癌。
近年来进展期胃癌综合治疗有了新进展，在2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）中始终贯穿胃癌综合治疗的理念和策略。
目前，进展期胃癌综合治疗主要包括术前治疗（包括新辅助治疗和转化治疗）、手术、辅助化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。
本文结合新版指南和近年国内外胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期可切除胃癌综合治疗的进展。
1. 进展期胃癌内涵进展期胃癌指肿瘤浸润深度超过粘膜下层，可浸润至肌层、浆膜层，甚至穿透浆膜侵及周围组织或器官。
根据影像内镜、组织病理学、分子分型，TNM分期、外科学评估，指南将进展期胃癌分为进展期可切除胃癌(T2N1～2M0、T3N0～1M0、T4N0M0、T2N3M0、T3N2～3M0、T4aN1～3M0、T4bNanyM0，无其他不可切除因素)、进展期不可切除胃癌，包括潜在可切除胃癌(T2～4bNanyM0，有原发瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或包绕大血管；区域淋巴结固定、融合成团，或存在手术禁忌证等)、进展期人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性胃癌、进展期HER2阳性胃癌、进展期低度微卫星不稳定(MSI-L)/微卫星稳定(MSS)型胃癌、进展期高度微卫星不稳定（MSI-H）型胃癌。
可以说，进展期胃癌是涵盖于T2N1M0～4bNanyM0的胃癌总称，具有临床表现不一，异质性不同，分子分型多样，肿瘤生物学行为各异的特点，治疗效果仍不尽人意，预后不良，易复发和转移。
目前在胃癌外科已经初步达成共识：单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即使扩大切除和扩大淋巴结清扫范围也仍然如此。
因此，需要多学科综合治疗。
2. 进展期可切除胃癌综合治疗2.1 新辅助化疗联合手术外科手术是目前唯一可能治愈胃癌的方法，但对于进展期胃癌，仅行单纯手术常伴随着术后高复发风险，患者预后较差。
理论上，新辅助治疗可缩小肿瘤，使肿瘤降期、提高R0切除率和病理完全缓解(pCR)率、控制微小转移灶、减少术后复发和转移，使患者长期生存获益。
由日本所主导的远端胃癌根治术(D2)得到了东西方医学界认可后，胃癌外科治疗的研究热点逐步向多学科规范化综合治疗方向发展。
新辅助治疗在胃癌或食管胃结合部腺癌的研究中能使肿瘤降期，提高R0切除率和pCR率，并能很好的治疗微小转移病灶，同时可验证化疗方案有效性和安全性。
新辅助化疗的首要目标是那些R0切除困难或预后较差的进展期胃癌患者，临床试验证明对于进展期可切除胃癌患者，加入新辅助化疗能显著改善生存，降低复发风险。
英国MAGIC研究奠定了围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位。
由此，术前3周期ECF方案＋手术＋术后3周期ECF辅助化疗，成为欧洲进展期可切除胃癌的标准治疗。
2017年ASCO年会报告了德国FLOT4 Ⅲ期临床研究，研究目的是针对进展期可切除胃癌，比较MAGIC研究中的ECF（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）三药方案同FLOT4研究中三药方案（多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶）的生存获益。
结果显示，与ECF方案相比，FLOT4方案显著提高了手术的治愈率，FLOT4方案的中位生存期（OS，50个月vs 35个月）、中位无进展生存期（PFS，30个月vs 18个月）均显著优于ECF方案。
由此，FLOT4方案成为欧洲进展期可切除胃癌和食管胃结合部癌新的术前治疗标准，替代了多年的ECF方案，已经成为欧洲新辅助化疗的首选方案。
2019年ESMO年会韩国公布了PRODIGY研究结果，提出对于进展期可切除胃癌可考虑选择新辅助化疗+D2手术+辅助化疗。
图1 新辅助化疗的证据来源：韩国PRODIGY研究该项研究入组了初治临床分期为cT2～3/N＋M0或cT4/NanyM0的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者530例，PS 0～1。
完成3年随访的患者共484例，其中新辅助化疗组(CSC:238例)术前接受DOS 方案(多西他赛＋奥沙利铂＋S-1)新辅助化疗3周期，之后行D2手术，术后S-1辅助化疗；辅助化疗组(SC:246例)为直接行D2手术，S-1辅助化疗。
主要终点为3年PFS率。
结果显示，R0切除率新辅助化疗组和辅助化疗组分别为96.4% 和85.8%（p＜0.0001)；新辅助化疗组23例出现pCR(10.4%)；新辅助化疗组和辅助化疗组3年PFS率分别为66.3%和60.2%(HR：0.70，P=0.023)。
新辅助化疗组在肿瘤降期、R0切除率、改善PFS方面明显优于辅助化疗组，安全性可接受。
2020年ASCO GI会议中国公布了RESONANCE多中心研究的初步结果。
图2 新辅助化疗的证据来源：中国RESONANCE研究2012年9月至2019年7月期间，该研究共入组Ⅱ～Ⅲ期(AJCC第七版分期)、组织学证实为胃癌或食管胃结合部腺癌、可手术切除的772例患者，随机分为新辅助治疗组(术前SOX 2～4周期＋D2手术＋术后SOX至8周期)和辅助治疗组(D2手术＋术后SOX 8周期)。
主要研究终点为3年无病生存率（DFS）；次要终点为5年OS、缓解率（RR）、R0切除率以及安全性。
结果显示，新辅助治疗组肿瘤降期比例为67.6％（261/386）；新辅助治疗组较辅助治疗组显著提高了R0切除率(94.8% vs 83.8%，P<0.001)；新辅助治疗组病理有效率和pCR率分别为67.5％和23.6％。
在手术时间、出血量、术后并发症和住院时间方面两组没有明显差异。
结论认为，SOX新辅助化疗提高了R0切除率，副反应可接受，有良好的安全性，且对序贯手术无影响。
SOX 围手术期化疗可延长DFS和OS。
关于新辅助化疗的最佳方案和化疗周期数，尚未达成共识仍是待解的问题。
由于肿瘤位置和肿瘤生物学行为存在差异，亚洲患者人群中食管胃结合部癌的比例低于欧美。
因此，应根据不同地域、肿瘤位置和肿瘤生物学行为选择新辅助化疗方案，决定化疗周期数。
目前共识为FLOT4方案是欧美新辅助化疗的首选方案；中国和韩国的研究显示，SOX方案和DOS方案可显著提高R0切除率和pCR率，且安全性好，适合亚洲进展期可切除胃癌患者。
COMPASS-D研究比较了2周期和4周期的顺铂/S-1方案和DCS方案。
结果显示，顺铂/S-1方案4周期和DCS方案3周期在pCR率和R0切除率上与顺铂/S-1方案2周期比较并没有显示出优势。
因此，提出新辅助化疗周期数为2～4周期较为合理，4周期以上患者是否获益更大，尚待进一步研究证实。
2.2 新辅助放化疗联合手术新辅助放化疗+D2手术目前推荐的适应证为III期食管胃结合部癌，术前同步放化疗同时包含了局部和全身治疗，理论上可提供更好的疗效，以达到肿瘤降期、提高R0切除率和改善整体生存的效果，且不会增加术后并发症及病死率。
美国RTOG9904是一项Ⅱ期单臂临床研究。
研究纳入术前分期为cT2-3N1/N0M0或cT1N1M0的进展期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者。
患者术前先行PLF(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂)方案新辅助化疗2周期后行同步放化疗(氟尿嘧啶持续静滴+紫杉醇每周输注)。
结果发现49例患者中D2手术R0切除率分别为50%和77%，pCR率可达26%，1年生存率分别为82％和69％。
治疗不良反应可耐受。
研究初步证实，新辅助放化疗不仅可使原发肿瘤降期，提高R0切除率和pCR率，提高患者的生存率，且安全性较好。
美国MD安德森癌症中心开展过前瞻性Ⅱ期研究，结果显示接受术前同步放化疗患者的R0切除率为70%~80%，pCR率为20%~30%。
中国国家癌症中心开展的前瞻性研究中术前同步放化疗组R0切除率为81.8%，pCR率为17.4%。
复旦大学附属肿瘤医院于2012～2014年进行了进展期胃癌新辅助放化疗Ⅱ期临床研究(NCT02024217)。
该研究共入组cT4aN﹢M0或cT4bNxM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者40例，其中36例完成了新辅助放化疗，R0切除率为67%，pCR率为13.9%。
治疗毒性反应在可接受范围内。
2019年ASCO GI 发布了TOPGEAR研究中期分析结果。
该研究是一项国际多中心的Ⅲ期随机对照临床试验。
研究目的是为了评估进展期胃癌新辅助放疗联合围手术ECF方案化疗对比围手术期ECF方案化疗的优效性，目前仍在继续入组中。
研究入组120例患者后的中期分析结果：新辅助放化疗组和新辅助化疗组接受术前化疗（98% vs 93%）、术后辅助化疗（53% vs 65%）的完成率均无统计学差异。
两组不良反应亦无差异（52% vs 50%）。
3级以上(包括吻合口漏、腹腔感染在内)的手术并发症两组均无统计学差异（22% vs 22%）。
中期分析结果显示，新辅助放化疗并未增加明显的治疗毒性和手术并发症的发生率，可以被更多的进展期胃癌患者耐受。
目前，中山大学肿瘤防治中心针对进展期胃癌术前放化疗对比术前化疗的多中心Ⅲ期随机对照临床试验（Neo-CRAG）正在进行。
复旦大学附属肿瘤医院针对进展期胃癌术前放化疗对比术前化疗的Ⅲ期研究(PREACT研究，NCT03013010)也正在进行。
期待TOPGEAR研究和这两项Ⅲ期临床研究结果能够为探索进展期可切除胃癌最佳综合治疗策略提供新证据。
2.3 新辅助化疗联合靶向治疗在进展期胃癌围手术期治疗中，除了传统的新辅助化疗和新辅助放化疗之外，靶向药物也被纳入新辅助治疗。
对于HER2阳性的进展期胃癌，目前的II期临床研究表明，曲妥珠单抗联合新辅助化疗非常有效。
截至目前，已出现了不同的新辅助化疗联合靶向药物的方案：曲妥珠单抗(抗HER2)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)拮抗剂、阿帕替尼(抗VEGFR-2)、西妥昔单抗（抗表皮生长因子受体）。
针对进展期胃癌的新辅助化疗联合靶向药物的方案能否进一步提高进展期胃癌患者疗效及长期生存值得深入探讨。
2.4 新辅助或辅助化疗联合免疫治疗PD-L1表达阳性胃癌患者与免疫治疗疗效相关性也有相关报道，但尚未明确定论。
免疫治疗用于进展期可切除胃癌围手术期(新辅助或辅助治疗)的疗效正在探索中。
2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）发布的KEYNOTE-585研究评估了帕博利珠单抗(PD-1人源化单克隆抗体)联合化疗XP方案(顺铂/卡培他滨)或FP方案(顺铂/5-FU)对比帕博利珠单抗+安慰剂在胃癌和食管胃结合部癌的围手术期治疗中的作用。
