中国胃癌药物治疗进展-沈琳

胃癌的循环肿瘤细胞检测与靶向治疗进展[导读] 2013年9月25日-29日，第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会在厦门国际会议展览中心隆重举行。

本次大会中，记者就胃癌的靶向治疗与循环肿瘤细胞检测相关问题采访了北京肿瘤医院沈琳教授。

2013年9月25日-29日，第十六届全国临床肿瘤学大会暨2013年CSCO学术年会在厦门国际会议展览中心隆重举行。

本次大会中，记者就胃癌的靶向治疗与循环肿瘤细胞检测相关问题采访了北京肿瘤医院沈琳教授。

对于胃癌靶向治疗HER2过表达的患者，曲妥珠单抗联合化疗已成为我们的首选治疗。

除了HER2这一靶点以外，针对其他靶点的治疗进展如何？这是我们所有医生都比较关注的一个问题。

HER2阳性的患者大约占所有胃癌患者的15%左右，也就是说，还有80%以上的病人，他们的靶点在哪，这是大家比较关心的问题。

然而，胃癌的异质性比较强，我们所找到的靶点究竟是不是它的驱动基因，这是一个问题；如果是，它在人群中的比例如何，如何进行相关的临床研究，这也是大家关注的。

众所周知，胃癌有好几个信号通路，不单纯是胃癌，其他的实体瘤也是这样，在这些信号通路当中，大家一般关注的除了HER2,还有VEGF-receptor（血管内皮生长因子受体）、IGF（胰岛素样生长因子）、EGFR（上皮生长因子受体）这样的路径。

而这几个靶点，我们可以看到，VEGF失败了，EGFR也失败了。

那么除了HER2,除了已经失败的，我们还有什么呢？最近一段时间大家比较关注的靶点，其中一个与HER2类似，即HER3,但仍处于起步阶段；还有c-met,与HER2不同，它的表达在胃癌人群当中的比例较高，为50%左右。

我们同时发现，c-met与HER2存在共表达的现象，即c-met阳性的病人，HER2可能也是阳性的，但这种共表达只占少数，并非所有c-met阳性的病人HER2均为阳性，与c-met基因拷贝数的增加以及mutation（突变）的发生相比，这一比例是比较低的。

食管癌治疗获重大突破，沈琳：我们赶上了好时候今年66岁的食管癌患者老杨觉得自己“非常幸20运”。

10年9月，老杨在北京进行了食管癌手术治疗，2018年12月再次复查，发现了病灶转移。

对于已发生转移的食管癌，传统治疗方案几无实效，加入创新药物的临床试验，成为老杨生命中最后的稻草。

2019年3月8日，老杨在济宁医学院附属医院参与了国产新药信迪利单抗治疗晚期食管鳞癌的随机双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究，经多次用药，转移灶逐渐缩小，至今病情稳定。

与老杨同一时期入组的还有600余例面临困境的食管鳞癌患者，2021年9月，这一研究成果显示，入组患者死亡风险降低37%。

“以前很多发生复发、转移的晚期复食管癌患者找到我，但是除了手术和有限的化疗手段，我们几乎无药可用，我觉得非常遗憾。

包括食管癌在内，中国人群高发的病种长期得不到重视，背后的原因是创新药及相关的临床研究此前长期由跨国药企主导，我们没有决策权。

现在，我们临床研究者和患者都赶上了好时候。

”5月5日，北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长沈琳在采访中屡次感慨。

北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授研究团队，受访者供图中国研究开创食管癌一线免疫治疗的历史“食管癌在整个肿瘤治疗历史上是发展进步最慢的瘤种之一，氟尿嘧啶和顺铂化疗治疗这一传统治疗方式自上世纪的六七十年代开始临床应用，至今五十多年间，由于缺乏关注，食管癌的晚期治疗领域几乎没有取得任何进步。

”沈琳告诉记者。

据全球癌症统计2020年版显示，全世界食管癌中超过50%新发病例及死亡比例均发生在中国；食管癌的主要病理类型为鳞癌及腺癌，而在中国90%以上患者为鳞癌；中国人群食管癌5年生存率仅为30%左右。

2019年，信达生物的临床研究负责人带着信迪利单抗找到了沈琳，希望能在食管癌患者中开展一线治疗临床试验。

彼时，信迪利单抗已于我国获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，但信迪利单抗在食管癌治疗领域的潜力尚未被证实。

胃癌药物治疗规范和方案的优化选择
北京大学临床肿瘤学院　北京肿瘤医院　沈琳
以上的患者可以获益，但也应注意及时评估疗效，
个周期、2个月内完成。

避免因化
京肿瘤医院消化肿瘤内科牵头的西妥昔单抗联合卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌Ⅱ期临床试验，入组54例晚期胃例可评价疗效患者中，有效率为53.2%，疾病控制
mTTP）5.23个月。

结果显示皮。

TGF-α高表达者TTP
EGF高表达者TTP延长
EGFR高表达与重度皮疹相关
例患者均未发现K-Ras突变。

可见
可能是预测本方案治疗获
目前国际协作的多中心临床研究正在进行中，
期待能回答个体化选择问题。

贝伐单抗联合化疗在Ⅱ期临床试验中，显示了很好的
基于这些初步的临床研究显示的安全性及有效性，
在全球进行。

今年报。

[CGOG2017]沈琳教授：FLOT三药方案有望替代ECFECX成为胃癌围手术期标准治疗编者按2017年6月9-11日，中国胃肠肿瘤临床研究协助组年会CGOG2017在北京国际会议中心隆重召开。

本次年会的主题是“协作.研发.转化”，深入整理消化系统肿瘤精准临床和转化研究关键问题，共同研究大数据对消化系统肿瘤临床领域的影响，并对2017ASCO大会消化系统肿瘤领域的前沿进展进行热点总结和回顾。

《肿瘤瞭望》有幸邀请到大会主席，北京大学肿瘤医院的沈琳教授畅谈胃癌围手术期的最新进展，深入解读FLOT-4研究的结果和临床意义，以飨读者。

《肿瘤瞭望》：围手术期化疗作为主要降低胃癌患者复发和转移风险的手段，一直为讨论和关注的热点内容。

请问今年ASCO上关于胃癌围手术治疗方面最重要的研究进展是什么？沈琳教授：以往胃癌围手术期治疗的数据主要来源于MAGIC试验，该试验引用了欧洲ECF方案（蒽环类表阿霉素顺铂5-FU）。

ECF方案应用于晚期胃癌患者的安全性和疗效得到了证实，之后将ECF方案运用于胃癌患者术前3个周期、术后3个周期的围手术期治疗，研究证实ECF方案围手术期治疗与单纯手术治疗比较，患者5年生存率提高近15%。

在全球，蒽环类药物应用于胃癌领域并不普遍，欧洲采用蒽环类药物较多，美国、大部分亚洲国家未将蒽环类药物应用于胃癌领域，然而蒽环类药物在中国的应用时期较长，国内针对部分胃癌患者既往也采用蒽环类进行治疗。

MAGIC试验结果影响了胃癌综合治疗的模式，针对局部进展期胃癌患者采用新辅助联合辅助治疗能够明显改善局部进展期胃癌的生存。

然而ECF方案也面临诸多现实问题，主要是疗效和安全性问题。

美国V325研究证实，多西紫杉类联合顺铂、5-FU应用于晚期胃癌患者疗效显著，但毒性较大，之后肿瘤领域针对非ECF三药联合方案应用于胃癌新辅助治疗开展了探索性研究，同时亚洲也进行了两药联合的探索。

今年ASCO报告的胃癌围手术治疗研究进展主要包括以下两个方面：第一、FLOT-4研究（NCT01216644）相关研究数据公布。

沈琳：胃癌可防可治早期治疗可治愈*导读：北京大学肿瘤医院“健康大讲堂”活动走进专业学术会议——第八届全国胃癌学术会议，北京大学肿瘤医院副院长、北京肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任沈琳教授讲授了胃癌防治知识，她指出，胃癌可防可治，早期发现、早期治疗，是可以治愈的。

即便发现得相对较晚，也可以通过综合治疗手段治愈或延长生存期。

……*沈琳消化肿瘤内科主任医师查看名医介绍收起名医介绍*北京大学肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师。

1984年毕业于徐州医学院，1995年毕业于北京医科大学，2000年赴美国国立卫生研究院消化病所(NIH/NIDDK)研修。

专业方向为肿瘤内科，重点是消化系统肿瘤的综合治疗以及个体化治疗。

主要从事胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、消化系统神经内分泌肿瘤等消化道肿瘤的个体化治疗、药物治疗及多学科综合治疗。

现任北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，消化肿瘤内科主任。

主管学院教学工作。

自2003年主持医院内科教研室的教学工作以来，多年来致力于研究生及住院医师的教学和进修医生的培训。

2013年6月15日，北京大学肿瘤医院“健康大讲堂”活动首次走进专业学术会议——第八届全国胃癌学术会议，举办了胃肠肿瘤防治健康公益大讲堂。

活动邀请了北京大学肿瘤医院副院长、北京肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任沈琳教授为大家讲授了胃癌防治知识。

讲座开始前，北京大学肿瘤医院季加孚院长致辞，他介绍，北京市卫生局提出了“阳光长城肿瘤防治行动”这一慢性病防控工程，这是建设国际化大都市的内在要求，也是新一届领导人实现健康梦的一部分。

他说，肿瘤可以预防，患者也可以通过合理治疗重获新生。

大讲堂活动的举办，就是希望能够对公众进行有效的知识传播，让大众认识肿瘤防治知识。

也希望通过健康大讲堂活动，让患者与医务人员建立良好关系，医患联手向肿瘤说“不”。

沈琳教授在讲座中也指出，胃癌如果能够早诊早治，是可以治愈的，且治愈率可达90%以上。

博及医源精勤不倦——北京大学临床肿瘤学院消化肿瘤内科主任沈琳陈婷婷;柴玉泽【期刊名称】《科学中国人》【年(卷),期】2011(000)002【总页数】2页(P64-65)【作者】陈婷婷;柴玉泽【作者单位】【正文语种】中文目前，恶性肿瘤已成为危害人类健康的主要疾病，其中消化系统恶性肿瘤的发病率高居首位。

近年来大肠癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等消化系统恶性肿瘤在人群中发病率有所上升，消化系统恶性肿瘤约占所有肿瘤发病的60～70%，位居第一，在死亡率“排行榜”上“名列前茅”，因此开展消化系统肿瘤诊断治疗研究的重要性便不言而喻。

在这一方面，北京大学临床肿瘤学院消化肿瘤内科主任沈琳做了很多不可磨灭的工作。

多年来，沈琳一直从事消化系统肿瘤的个体化治疗工作，在胃癌早诊早治、复发转移防治、晚期胃癌药物临床研究以及结直肠癌肝转移综合治疗、靶向药物治疗、胃肠间质瘤的基因分型与个体化靶向治疗、药物敏感性和个体化治疗等相关性临床和研究工作上作出了突出的成绩。

近年来，她组织国内多个有关胃肠道肿瘤治疗的多中心临床试验并担任项目负责人，与其它学科密切协作，共同探讨并推动消化系统肿瘤的综合治疗，特别是胃癌和结直肠癌肝转移的化疗、靶向药物治疗、新辅助及辅助化疗和综合治疗。

并积极推动国内消化系统肿瘤的规范治疗，参与并主笔NCCN胃癌实践指南中国版的制定和推广，以及结直肠癌、胰腺癌的中国版NCCN实践指南。

并作为主要人员参与制定了卫生部结直肠癌临床诊治规范，参与中国抗癌学会姑息专业委员会制定的肿瘤治疗相关呕吐的防治指南、恶性肠梗阻的诊治指南，为推动国内肿瘤规范治疗做出了突出贡献。

同时她还承担了国家“十一五”、985、863、首都发展基金、北京市科委等项目及其它科技攻关课题十多项。

目前是中央以及北京市干部保健专家委员会成员，SFDA药审专家。

担任多家杂志编委和特约审稿人。

十几年前的沈琳一定不会想到自己会成为一名胃肠道肿瘤诊治的专家，那时的她只想做一名合格的消化内科医生。

沈琳教授：胃癌免疫治疗，在逆境中不断前⾏东南亚地区是胃癌的⾼发地区，每年新发胃癌患者数量约占全球⼀半，其中中国、⽇本及韩国尤为严重。

统计数据显⽰，我国每年约有67.9万新发胃癌患者，49.8万患者死于胃癌，严重威胁患者⽣命。

近年来，免疫治疗可谓改变了肿瘤治疗的格局，但在胃癌领域，⼀线仍以化疗为主，⽬前国际上免疫治疗仅获批⽤于三线及后线治疗。

2019年6⽉28⽇，北京消化肿瘤国际⾼峰论坛在京顺利举⾏，与会专家们对消化系统肿瘤临床和转化研究，特别是免疫及靶向治疗的临床研究现状及进展进⾏了深⼊探讨。

会议期间，本报特别采访了⼤会主席北京⼤学肿瘤医院沈琳教授，邀请其就胃癌免疫治疗的现状及未来发展⽅向分享了⾃⼰的观点及看法。

访谈专家访谈实录1胃癌位居我国肿瘤发病率第⼆位，同时，胃癌患者的整体预后较差。

在免疫治疗如⽕如荼的当下，免疫治疗或可为胃癌治疗带来希望。

2019 ASCO刚落下帷幕，在胃癌免疫治疗领域有哪些新的突破性的进展？沈琳教授：胃癌的异质性⾼，治疗难度较⼤。

近年来，免疫治疗在其他实体瘤中取得了较⼤进展，但胃癌能否从免疫治疗中获益，何种⼈群可以采⽤免疫治疗，仍在不断探索中。

在刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，帕博利珠单抗联合化疗⼀线治疗晚期胃腺癌/胃⾷管结合部癌的随机III期临床KEYNOTE-062研究引发了⼴泛关注。

可以说，KEYNOTE-062研究的结果对胃癌⼀线能否采⽤免疫治疗、何种⼈群可以采⽤免疫治疗、治疗⽅案采⽤单药还是联合将带来直接影响，同时，该研究对于后续胃癌免疫治疗的临床研究设计及进⾏也具有⼀定启⽰意义。

除KEYNOTE-062研究之外，本次会议还对胃癌免疫联合靶向、免疫联合免疫治疗等⽅⾯进⾏了探索。

2您如何评价KEYNOTE-062研究的研究结果？对于未来胃癌⼀线治疗临床研究设计有何启⽰？沈琳教授：KEYNOTE-062研究中将研究对象分为帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组以及安慰剂联合化疗组。

进展期胃癌化疗方案的优化——证据、优化与个体化探索沈琳1、目前胃癌的化疗药物氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU, 希罗达, S-1紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇。

铂类：顺铂、奥沙利铂蒽环类：EPI拓扑异构酶I 抑制剂：伊立替康(CPT-11)靶向治疗药物: 赫赛汀，贝伐单抗AVASTIN, 爱必妥C2252、现有的关键性进展期胃癌的Ⅲ期临床研究：V325 研究（2006 年）：DCF VS CF N＝208 例RR％38.7% VS 23.2%OS 10.2 月VS 8.5 个月TTP 5.6 月VS 3.7 月２年生存率１８％VS ９％试验意义：TAX V325 （III ）是当时在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的临床试验，DCF组TTP 和OS(终点目标)与对照组比较均显著延长，并显示 2 年生存率高。

通过V325 研究，最终认为多西紫杉醇是第一个改善转移性胃癌的化疗药物。

争议：1、V325 中DCF 方案报告治疗115 例，肝转移占43％，但未见本研究对肝转移效果的报道，是否有效性与总体水平相当。

2、虽然Ｖ３２５研究结果显示多西紫杉醇为基础的联合化疗方案疗效确切，但不能忽视患者的不良反应，可以看到两组总的不良反应，包括血液学及非血液学毒性都比较高，特别是ＤＯＣ组，包括３／４度粒细胞减少（８２％ｖｓ．５７％）、粒细胞缺乏性发热（２９％ｖｓ．１２％），由于不良反应比较重，65 岁以上的患者受益比较少，这也是此结果公布后大家争议较多的地方。

ML17032研究（2006）：XP VS FP 治疗进展期和/ 或转移性胃癌(AGC) N ＝316中位生存期（OS）显著改善10.7 VS 9.5 个月无进展生存期（PFS）改善 5.6 VS 5.0 个月客观疗效显著提高（ORR）46% VS 32%2006 年的ECCO 年会报告了13 个国家46 个中心316 例晚期胃癌，随机被分为卡培他滨联合顺铂（XP）方案或5-FU 联合顺铂（FP）方案，中位治疗 5 个周期，中位随诊时间22.1 个月。

抓住机遇，做好胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2018年会，6月8日至10日在北京举行。

CGOG由北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授发起，长期致力于推动我国消化系统肿瘤规范化诊疗、临床研究和药物研发。

CGOG年会至今已连续成功举办七届，本届与会专家围绕消化系统肿瘤精准治疗和新药转化研究等关键问题，特别是肿瘤免疫治疗与靶向治疗的临床研究现状与进展，共同探讨了中国消化系统肿瘤药物研发与转化研究的路径和未来发展方向。

沈琳教授在接受记者采访时，介绍了我国胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究的现状和存在的问题。

她认为，与其他实体瘤相比，目前胃肠肿瘤治疗进展相对滞后，靶向人群选择和靶点药物治疗仍将是未来一个时期胃肠肿瘤内科治疗非常重要的研究发展方向。

胃肠肿瘤研究进展缓慢沈琳教授首先介绍说，中国消化系统肿瘤流行病学与欧美国家不尽相同。

美国最新发布的统计数据显示，美国结直肠癌死亡率男性和女性分别居第三位，死亡率达8%，而美国食管癌的死亡率仅排列第七位，发病率为4%。

由于在消化系统肿瘤中除结直肠癌外，其他肿瘤如胃癌、食管癌等在欧美国家发病率较低，因此相关研究也较少。

但在中国居前五位的高发肿瘤中，除肺癌外，胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌都是消化道肿瘤，这4种消化道肿瘤发病率高，死亡率高，也是我国肿瘤治疗的热点和难点领域。

尽管胃肠肿瘤在我国发病率较高，但目前还缺乏足够多的证据来指导临床决策和解决治疗中所遇到的难题。

沈琳教授认为，正是由于中國与欧美国家肿瘤发病谱存在的差异，造成了目前已获批的靶向治疗或免疫治疗抗肿瘤新药，多集中在非消化道肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌等，获批的胃肠肿瘤靶向治疗或免疫治疗药物种类较少。

除2004年前批准的2个结直肠癌靶向药物外，近年来胃癌、结直肠癌、肝癌获批的新药屈指可数，更没有食管癌、胰腺癌、胆囊癌新药获批。

通过胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究，将有望获得对肿瘤生物学特性、靶向人群等信息的更多了解，指导临床更有针对性地制订治疗方案，让更多患者获益。

沈琳教授：开启肿瘤免疫治疗2.0时代—胃癌篇前言2022年8月20日，卡度尼利单抗上市会在北京顺利召开。

多位肿瘤领域大咖莅临会议，寄语卡度尼利单抗获批，开启中国双免治疗的新篇章！上市之际，北大肿瘤医院沈琳教授畅谈胃癌领域治疗现状及卡度尼利单抗应用前景。

1、尊敬的沈琳教授您好！卡度尼利单抗联合XELOX在晚期胃癌一线治疗的II期研究中收获了振奋人心的结果，于2022 ASCO GI大会上取得极大关注度。

您也是卡度尼利单抗III期临床研究的PI，请问沈教授，随着肿瘤免疫2.0时代的到来，胃癌晚期一线治疗的策略会有怎样的改变？近年来胃癌一线免疫治疗取得了长足的进步，例如PD-1抑制剂，但相比其他免疫敏感的肿瘤，在有效率和生存期提高幅度方面仍有较大差距，所以目前临床比较关注一些新的产品，包括双特异性抗体，例如卡度尼利单抗，是PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，联合XELOX化疗方案，被寄予进一步提高有效率和生存期的希望。

卡度尼利单抗联合XELOX的II期临床研究结果显示，疾病控制率高达92%以上，中位随访9.95个月，中位OS便已超过17个月，而患者的生存数据仍在进—步随访当中，未来必定会超过17个月，就目前已有的数据来看，卡度尼利单抗疗效已超过PD-1抑制剂。

正在开展的III期临床研究即将完成，期待后续确证性临床研究结果的公布。

2、近年来免疫治疗在肿瘤领域取得了突破性的进展，dMMR/MSI-H的这类患者是目前已知对免疫治疗敏感的获益人群，国内也有PD-1抑制剂相继获批dMMR/MSI-H实体瘤的适应症，随着卡度尼利的上市，引领着肿瘤免疫进入2.0时代，请问沈教授，您认为对于dMMR/MSI-H这类免疫优势人群的治疗格局会有什么变化？在免疫治疗领域，作为筛选敏感人群的biomarker，最具代表性的就是MSI。

MSI是通过一个panel 对病人进行筛选，在结直肠癌、妇科肿瘤、胃癌等多个实体瘤中均有应用。