特发性非肝硬化门静脉高压症的诊断和治疗
背景
特发性非肝硬化门静脉高压症（INCPH）是临床上一种罕见的肝脏血管疾病，既往对于INCPH的命名有很多，如班替综合征、班替病、良性肝内门静脉高压症、肝门静脉硬化症（HS）、非肝硬化性门静脉纤维化(NCPF)、特发性门静脉高压（IPH）等。
目前认为INCPH是一种肝脏微小门静脉起源疾病，在印度，以青中年男性患者为主，而在日本及西方国家，中年女性发病率较高。
近些年，由于对INCPH病因、发病机制、病理表现、影像学表现、治疗以及预后的研究不断深入，对于该疾病的认识也逐渐加深，但仍有很多方面不明确。
01
诊断
目前，对于INCPH的诊断尚无统一标准。
在最新的2015年欧洲肝病学会肝脏血管病临床实践指南中推荐使用以下诊断标准：（1）有门静脉高压的临床表现［满足脾肿大或脾功能亢进、食管静脉曲张、腹水（非恶性）、肝静脉压力梯度升高以及门静脉侧支循环形成等临床表现之一，但应注意脾大症状需再加另一门静脉高压表现方可］;
（2）肝活组织检查排除肝硬化；
（3）排除引起肝硬化或非肝硬化门静脉高压的其他肝脏疾病：包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症、Wilson病以及原发性硬化性胆管炎等；
（4）排除引起非肝硬化门静脉高压的常见疾病，如先天性肝纤维化、结节病以及血吸虫病；
（5）多普勒超声或CT扫描证实门静脉和肝静脉通畅。
以上5点需全部满足方可诊断INCPH。
此外，以下检查亦可为
INCPH的诊断提供线索。
1肝功能检查
INCPH患者的肝功能多正常，且黄疸表现十分罕见。
在出现静脉曲张破裂出血或感染的情况下，这些患者的肝功能会出现短暂异常。
贫血、白细胞减少和血小板减少常见于脾功能亢进。
2影像学检查
全面的肝脏影像学检查对于确诊INCPH是十分必要的。
其目的包括两个方面，一方面确定门静脉高压的影像学表现，例如脾大、侧支循环形成或腹水；另一方面评估肝静脉以及门静脉-脾静脉-肠系膜静脉轴的通畅性。
多普勒超声为首选检查方法，INCPH患者的表现为大小和回声均正常，脾脏增大并可伴有Gamma-gandy小体；脾静脉-门静脉轴扩张并通畅。
门静脉壁增厚＞3 mm，并且其肝内分支光滑、规整；肝内的第二、三级门静脉分支可出现突然狭窄或中断，形成枯树征表现。
脾指数以及门静脉血流升高。
自发分流可见于16%的患者。
在CT检查方面，Glatard等报道肝内门静脉异常（不显影、管径缩小以及闭塞性血栓形成），局灶结节样增生和灌注缺损是INCPH的特征性表现，有助于其与肝硬化的鉴别。
在INCPH早期，MRI检查可发现与CT检查相似的门静脉高压表现，如脾大、腹部静脉曲张和扩张的门静脉；但却很难对晚期INCPH与肝硬化进行鉴别。
除此之外，对于肝脏硬度的研究发现瞬时弹性成像在鉴别二者上有较大优势，INCPH患者肝脏的平均硬度是9.2 kPa，远小于肝硬化患者肝脏的平均硬度（＞14 kPa）,所以，对于肝脏硬度＜14 kPa且伴有门静脉高压症状的患者，应考虑INCPH。
3组织病理学检查
INCPH的病理表现根据分期不同而有所差异，主要是门静脉不同程度的阻塞、肝内门静脉的纤维化或硬化。
(1)大体：肝脏表面可光滑或出现不同程度萎缩，质量较正常肝脏小；Nakanuma等根据肝脏大体和影像学特点将其分为4期：Ⅰ期，整个肝脏及包膜下均无实质萎缩；Ⅱ期，肝包膜下实质萎缩但整体肝
脏无萎缩；Ⅲ期，肝脏及包膜下实质均有萎缩；Ⅳ期，门静脉内出现阻塞性血栓。
这些改变可能是由于肝内门静脉阻塞、肝脏血液灌注不足及肝实质细胞发生变性萎缩所致。
(2)镜检：INCPH镜下组织病理学特点主要是一些非特异性表现，病变具有较大异致性，即同一肝脏不同位置的病变不同，且不同时期的病变也有差异。
因此，Cazals-Hatem等提出INCPH患者行肝穿刺活组织检查时，标本需满足以下3点：
①穿刺组织长度＞1 cm，至少包括5个及以上完整的汇管区；
②汇管区及中央静脉的改变可以排除肝硬化；
③2/3以上的汇管区存在异常的门静脉血管，异常的门静脉血管定义为门静脉硬化或平滑肌细胞增生所致的门静脉管腔狭窄或消失。
国内外众多研究发现INCPH病理组织学特点主要有以下几点：
①肝内门静脉的大小分支内膜增厚、平滑肌细胞增生所致的门静脉纤维化或硬化、门静脉狭窄甚至闭塞，因此国外学者根据其病理学特点命名为阻塞性门静脉血管病，这是INCPH最主要的组织病理改变；
②肝实质、汇管区、肝血窦或窦周的纤维化，甚至可见不完全的纤维隔硬化形成；
③部分肝细胞不同程度萎缩，可见结节状再生性增生形成；
④肝小叶结构基本正常，较少见假小叶形成及肝细胞坏死，此与肝硬化不同；
⑤门静脉压力增高后继发的肝内循环异常表现：门静脉不规则或显著扩张，肝血窦扩张等。
上述INCPH病理改变主要是由门静脉小分支闭塞等原发病和血流动力学改变及微循环障碍所引起的继发性改变组成，所以不同患者和同一患者不同区域病变可不相同。
2015年最新的Baveno Ⅵ会议，强调了肝穿刺活组织检查对于诊断INCPH的重要性，同时还提出了进行自身免疫、高凝等病因学筛查的建议。
02
治疗
对于INCPH的治疗，目前指南未给出明确意见，主要是根据肝硬化的治疗方案进行选择。
治疗方案主要以下包括3个方面。
1上消化道静脉曲张出血的预防与治疗
由于缺少研究INCPH患者静脉曲张出血预防及治疗的随机对照试验，目前对于这些患者的治疗尚无明确指南，所以，国外专家建议主要根据肝硬化治疗策略进行选择，无其他特殊治疗方法。
Siramolpiwat等研究发现，应用参照肝硬化治疗方案的治疗策略，INCPH患者可获得良好的长期预后。
总的来讲，非选择性β-受体阻滞剂和内镜下套扎术可用于静脉曲张出血的一、二级预防。
对于急性静脉曲张出血患者，可早期使用血管活性药物、早期内镜控制出血、应用血液制品及预防性抗生素；对于急性静脉曲张出血控制失败者，经颈静脉肝内门体分流术可作为救命治疗的一线选择；对于能够引起INCPH的药物（例如硫唑嘌呤和去羟肌苷等）也要及时停用。
2抗凝治疗
国外一些学者提出抗凝治疗不但可以预防疾病进展还能保持门静脉通畅。
但是，鉴于上消化道出血是主要并发症以及血栓形成倾向在发病机制中的作用不明，抗凝治疗尚存在争议，一般不建议使用。
只有在INCPH患者存在明确的高凝状态或门静脉血栓的情况下才考虑抗凝治疗。
3肝移植
尽管INCPH患者的肝功能良好，而且门静脉高压的相关并发症也较易控制，但也有一小部分患者需要肝移植治疗。
目前，已有一些关于INCPH患者进行肝移植的报道。
肝移植的适应证是无法控制的门静脉高压症相关并发症和进行性肝衰竭。
INCPH患者行肝移植术后，预后良好且少见复发，但由于缺乏大样本数据支持，此结论还有待验证。
引证本文
刘海博，张博静，吕勇，等. 特发性非肝硬化门静脉高压症的研究进展［J］. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(2): 348-353.。
