分子靶向药物临床试验的重点和难点ppt课件

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Ⅱ期一般采用多阶段设计，其优点在于：多阶段 设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效 率较低时，可以在早期终止研究，避免更多的受试者 接受无效的治疗。多阶段试验中，无论是否早期终止 试验，都可能犯错误：继续研究时可能犯第一类错误 (或称假阳性，误将无效药物当作有效，继续研究时才 发现其无效)，早期终止时可能犯第二类错误(或假阴 性，误将有效药物认为无效而将其放弃)。假阴性是更 为严重的错误，一旦否决，该药将通常无进一步机会 显示其作用，所以多数设计都致力于减少假阴性结果
在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研 究，在第1天给药和第28天给药后采集血样，比较了单次 给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外，还进 行了体内血管内皮生长因子(VEGF)浓度水平和客观缓解 率的观察，以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性， 这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好 地指导后续剂量和方案的选择确定。
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肿瘤患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦 理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从 试验药物中获益。所以研究方案中，往往须允许患者如 果毒性可以耐受的话，接受重复给药，这势必影响单次 给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬 坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更 多依据。国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物， 例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期研究 中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代 动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间 有限(多为单次给药) ，采用较低的起始剂量，没有治疗 的意图,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性 监测条件下进行。
③ 其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些 作用靶点不十分清楚或替尼（商品 名：凯美纳），于2011年7月底正式获得国家一类 新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标 志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状 况已成为历史。
申办者可以将与试验有关的责任和任务部分 或全部转移给一个CRO，但是试验数据的质量和 完整性的最终责任永远在申办者。
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1 肿瘤分子靶向药物的申报现状
2 肿瘤分子靶向药物临床试验设计
3 肿瘤分子靶向药物临床试验操作
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规范临床试验质量势在必行
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2005 年1 月1 日至2011 年7 月31 日期间，国家食品药品监督管理局药品 审评中心受理审评的国产注册分类1.1 类抗肿瘤化学药品共41 个( 按化合物计) 。 包括:
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一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的 剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床 前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作 用的估计，如试验药物有良好的安全范围，其不良反 应易于监测和控制，没有遗传毒性、生殖毒性；Ⅰ期 临床研究，选择健康志愿者进行也是可行的。健康受 试者干扰因素少，能准确反映药物的特点，且易于观 察和评估，显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便 得多，可以更有效地确定药物的特点。
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对于分子靶向抗肿瘤药物，由于病例入组的困难， 时间和费用上的投入，以及伦理学上的考虑，如何通 过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻 的策略。
Ⅰ期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同 一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性 合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。
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以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为 例，在实体瘤患者中进行的一项Ⅰ期剂量爬坡试验中， 同时研究了每天给药1次或隔天给药1次，连续给药4周、 休息2周的2种方案的耐受性研究。
预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏 恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼。
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1 肿瘤分子靶向药物的申报现状
2 肿瘤分子靶向药物临床试验设计
3 肿瘤分子靶向药物临床试验操作
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规范临床试验质量势在必行
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抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入 最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到 临床一般需要花费10年及超过10亿美元的成本。抗肿瘤 药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患 者。为达到延长生存期的目标,医护人员和患者可能接 受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的 风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相 应的特殊性。
① 传统细胞毒类药物( 11 个) ，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、 微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。
② 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏 剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) ，而针对其他靶点的开发相对 较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 － 2010 年 期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 个，其中小分子酪 氨酸激酶抑制剂24 个。
肿瘤分子靶向药物 临床试验的重点、难点
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全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全 国药物临床试验质量管理工作会议”上指出:
“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规 范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市 药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实 施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施 国际化战略的必由之路”。
的可能性。
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二阶段设计( two stage design)是肿瘤新药Ⅱ期临 床试验中应用比较广泛的一种设计。记第一、二阶段 的样本含量为n1、n2 ，总样本含量N = n1 + n2 ，第 一、第二阶段相应的临界值分别为r1、r2。二阶段设 计的基本思路为：如果第一阶段n1例病人中如有r1 例 或更少的病人对试验药有效，则终止研究；否则，另 外n2 例病人进入第二阶段，如在N 例病人中共有r2 例或更少的病人对试验药有效，则终止研究。
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ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor.