基质金属蛋白酶及其组织抑制因子和肝纤维化

肝纤维化胶原沉积机制肝纤维化是⼀种复杂的病理过程，其中胶原沉积是关键环节之⼀。

胶原是肝脏中主要的结构蛋⽩，对维持肝脏的正常结构和功能起着重要作⽤。

然⽽，在肝纤维化过程中，胶原的合成和降解平衡被打破，导致胶原在肝脏中过度沉积，进⽽形成纤维化的病理改变。

本⽂将从肝纤维化的定义、胶原沉积的机制以及影响因素等⽅⾯，对肝纤维化胶原沉积机制进⾏详细的阐述。

⼀、肝纤维化的定义肝纤维化是指肝脏在各种致病因素的作⽤下，肝细胞发⽣坏死或凋亡，进⽽激活肝脏内的纤维⽣成细胞，如星状细胞（hepatic stellate cells,HSCs）。

这些细胞在受到刺激后，会转化为肌成纤维细胞（myofibroblasts），并⼤量分泌胶原纤维和其他细胞外基质（extracellular matrix,ECM）成分。

随着胶原纤维在肝脏中的不断沉积，肝脏的正常结构和功能受到破坏，最终导致肝硬化的发⽣。

⼆、胶原沉积的机制1.胶原合成的增加在肝纤维化过程中，星状细胞在受到致病因素刺激后，会转化为肌成纤维细胞。

这些细胞具有⾼度的胶原合成能⼒，能够合成⼤量的胶原纤维。

此外，转化⽣⻓因⼦β（TGF-β）等细胞因⼦在肝纤维化过程中也起着重要作⽤。

它们能够刺激星状细胞转化为肌成纤维细胞，并促进胶原的合成。

2.胶原降解的减少除了胶原合成增加外，胶原降解的减少也是导致胶原沉积的重要原因。

在肝纤维化过程中，基质⾦属蛋⽩酶（MMPs）等胶原降解酶的活性受到抑制，导致胶原降解减少。

同时，组织⾦属蛋⽩酶抑制剂（TIMPs）等抑制胶原降解的因⼦表达增加，进⼀步加剧了胶原沉积。

三、影响因素1.致病因素多种致病因素可导致肝纤维化的发⽣，如病毒性肝炎、酒精性肝病、⾮酒精性脂肪性肝病等。

这些致病因素通过不同的机制激活星状细胞，促进胶原的合成和沉积。

2.遗传因素遗传因素在肝纤维化的发展过程中也起着重要作⽤。

⼀些基因变异可影响胶原的合成、降解以及细胞凋亡等过程，从⽽增加个体发⽣肝纤维化的⻛险。

中华中医药学刊T IMP-1在肝纤维化形成发展过程中的影响研究谢晶日,朱振林,孙宁(黑龙江中医药大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150040)摘要:肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是Ñ、Ó型胶原为主的细胞外基质(ex tracell u l ar ma tr i x,EC M)合成与降解失衡,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。

而基质金属蛋白酶(m atr i x me tall opro te i nas-es,MM P s)及其抑制因子(tissue i nhi b itor of m etall oprote i nases,T I M P s)是调节EC M降解的主要酶系。

T I M P-1是肝脏中仅有的两种基质金属蛋白酶组织抑制因子之一,被认为是肝纤维化发生过程中的重要因素。

关键词:肝纤维化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制因子中图分类号:R256.4文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0690-03T I M P-1i n the P r ocess of the For mati o n and Devel o pm ent ofHepati c F i b r osis Infl u enceX IE Ji ng-r,i ZHU Zhen-li n(Th e F irstM ed i ca lH os p ital ofH eilongjiang Un i versity ofT rad itional Ch i nes e M ed i ci n e,H arb i n150040,H eil ong ji ang,Ch ina)A bstrac t:F i bros i s is a chron i c li v er dam age repa ir response,its essence i sÑ,Óco ll agen type o f ex trace llular m atr i x(EC M)ex tracell ular ma trix,syn t hesis and degradation o f i m balance i n the li ver,sed i m enta ry and for m a tion o f excessi ve sex d i sease.A nd m a trix me tall opro te i nases m atr i x m eta lloprote i nases MM P s,(the)and inh i bito ry factor(o f m eta llopro-te i nases i nhi b itor,T I M P s)tissue is to adj ust the m a i n enzym es EC M degradation.T I M P-1i s the on l y t w o k i nds o f liv-er ma tr i x me tall opro te i nases o rganization i nhibitory f ac t o r,is considered one o f the pro cess o f hepatic fi brosis i s an i m por-tant factor.K ey w ords:hepatic fi brosis;ex tracell ular ma trix;m atr i x m eta lloprote i nases;m atr i x m eta lloprote i nase i nhi b itor收稿日期:2009-11-19作者简介:谢晶日(1955-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师、教授,博士研究生导师,主要从事肝、胆、脾、胃疾病的中医药治疗和预防研究。

2012年12月第9卷第34期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报肝纤维化是临床上常见的病理生理改变，近年来对肝纤维化的研究逐渐成为热点。

现已明确，肝纤维化是以肝星状细胞（hepatic stellate cell ，HSC ）的活化为中心，细胞外基质（ECM ）异常沉积为特征，是机体对损伤的一种修复机制[1]。

但这种修复却导致细胞外基质的异常且过量的沉积，肝窦内皮下出现基底膜，内皮细胞窗孔消失，肝窦呈毛细血管样改变，导致肝内血管的阻塞、混乱分隔的形成等组织形态学变化，形成门静脉高压，并进一步形成肝硬化。

HSC 在受到细胞因子的刺激后表现为较强的分化能力，可以表达神经蛋白和神经生长因子及其受体，并可分化成脂肪细胞，而这种分化与星状细胞内贮存的维生素A 有密切关系[2]。

在肝纤维化的形成过程中，Kupffer 细胞在起始活化中起重要作用，而肝细胞、血窦内皮细胞、肝星状细胞等都参与纤维化的形成。

众多的细胞因子参与，形成细胞网络状作用，如肿瘤坏死因子（TNF ）及血小板衍生生长因子（PDGF ）等。

已经活化的HSC 可以分泌转化生长因子-β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF ）等以维持自身的活化，同时又可以通过旁分泌的形式刺激未活化的HSC ，从而使HSC 活化持续并不断放大，分泌胶原、非胶原蛋白、蛋白多糖等细胞外基质。

即使此时去除病因，肝纤维化的发生也将持续下去。

在抗纤维化的众多因子中，以基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases ，MMPs ）和白细胞介素-10（IL-10）的作用较为突出，对两者的研究也相对较多。

本文将对这两种细胞因子的功能和其在抗肝纤维化中的积极作用展开综述。

1基质金属蛋白酶1.1基质金属蛋白酶的生化特征在参与降解ECM 的众多酶中，MMPs 家族起着突出的作用[3]。

目前发现，MMPs 家族有25个成员，相互之间有相同或相似的分子结构，这些蛋白酶最初的分泌形式都是酶原，可以在Zn 2+和Ca 2+的作用下激活，前肽结构域中高度保守序列的Cys 残基与催化结构域的保守序列HEXHXGH 内的锌离子配对，抑制酶的活化。

组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是体内重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的所有成分;基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。

近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方面影响肝纤维化的形成。

通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。

【关键词】 MMPs ;TIMPs; 肝纤维化肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积[1-4 ]，肝组织结构改建。

许多细胞因子参与了这一过程，但是MMPs是最重要的一种[5]。

MMPs 几乎能降解细胞外基质(ECM) 的所有成分，而其天然抑制剂-基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性[6]。

二者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病密切相关。

研究发现，通过调节MMPs与TIMPs基因的表达来治疗肝纤维化是肝纤维化治疗的新途径。

本文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系及治疗前景作一综述。

1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控MMPs是一组基质金属蛋白酶。

MMPs在肝内主要由肝星状细胞(HSC) 和 Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的作用。

肝纤维化壳酶蛋白检测方法肝纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为正常肝组织被纤维结缔组织取代，严重时可导致肝硬化甚至肝癌。

壳酶蛋白是近年来研究发现的一种新型的肝纤维化标志物，具有高度敏感性和特异性，对于肝纤维化的早期诊断和治疗有重要的意义。

本文将详细探讨以肝纤维化壳酶蛋白检测方法为中心的主题。

首先，我们需要了解壳酶蛋白的基本概念。

壳酶蛋白，又称基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1），是一种由肝细胞合成并分泌到血液中的蛋白质。

在正常情况下，壳酶蛋白与基质金属蛋白酶共同参与调控细胞外基质的代谢平衡。

然而，在肝纤维化发生时，由于各种原因导致肝细胞损伤，壳酶蛋白的表达增加，进而影响细胞外基质的代谢平衡，促进肝纤维化的发生和发展。

其次，我们来看一下壳酶蛋白检测方法的发展历程。

传统的肝纤维化诊断方法主要包括肝活检、超声检查、CT等，但这些方法存在一定的局限性，如侵入性强、准确性低等。

因此，寻找一种无创、准确的肝纤维化诊断方法显得尤为重要。

随着分子生物学技术的发展，壳酶蛋白作为肝纤维化标志物的价值逐渐被认识。

目前，壳酶蛋白的检测方法主要包括免疫组化法、ELISA法、Western blotting法等，其中ELISA法以其操作简便、灵敏度高、特异性强的优点，成为临床最常用的壳酶蛋白检测方法。

然后，我们来了解一下壳酶蛋白检测方法的应用价值。

研究表明，壳酶蛋白在肝纤维化早期即可明显升高，且其水平与肝纤维化的程度呈正相关，因此可以用于肝纤维化的早期筛查和病情评估。

此外，壳酶蛋白还可以作为监测抗纤维化治疗效果的重要指标。

通过定期检测壳酶蛋白的水平，医生可以及时调整治疗方案，提高治疗效果。

最后，我们来展望一下壳酶蛋白检测方法的发展前景。

尽管壳酶蛋白作为一种肝纤维化标志物已经得到了广泛的认可，但仍有许多问题需要进一步研究，如壳酶蛋白与其他肝纤维化标志物的关系、壳酶蛋白在不同类型的肝病中的表达特点等。

同时，随着科技的进步，我们期待能够开发出更加便捷、准确的壳酶蛋白检测方法，为临床提供更好的服务。