肠杆菌科细菌替加环素耐药机制研究

替加环素对不同耐药基因型耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的敏感性研究刘立荣;李向阳;瞿玲娜;唐玉霞;曹景宏;颜小萍【摘要】目的：探讨替加环素对不同耐药基因型耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）的敏感性。

方法采用改良Hodge试验（MHT）筛查厄它培南耐药的肠杆菌科细菌，采用纸片扩散法检测替加环素的抑菌环直径，采用聚合酶链反应（PCR）测定CRE的β-内酰胺酶基因种类。

结果68株CRE中有48株（70.6%）MHT初筛阳性，其中40株（83.3%）携带能水解碳青霉烯类抗菌药物的超广谱β-内酰胺酶基因（KPC、NDM-1、IMP-8、IMP-4，以KPC为最多，占67.5%）。

68株菌株中有54株对替加环素敏感，12株中介，2株耐药，总敏感性为97%。

MHT 筛查试验阳性和阴性菌株对替加环素的敏感性差异无统计学意义（χ2=3.599，P>0.05）。

结论替加环素对CRE显示出优异的抗菌活性，其抗菌作用不受β-内酰胺酶的影响。

%ObjectiveTo investigate the sensitivity of carbapenem-resistantEnterobacteriaceae(CRE)with different resistant genotypes against tigecycline.MethodsThe isolates ofEnterobacteriaceae against ertapenem were screened by modified Hodge test(MHT),the diameters of tigecycline inhibition zones were determined by K-B method, and beta-lactamase gene of CRE was determined by polymerase chain reaction(PCR).ResultsA total of 68 isolates of CRE were screened by MHT,and there were 48 positive isolates,accounting for 70.6%. In the 48 positive isolates, there were 40 isolates(83.3%) carrying hydrolyzed carbapenem antibiotics extended-spectrum beta-lactamase gene, includingKPC,NDM-1,IMP-8 andIMP-4.KPC was the most,accounting for 67.5%. In the 68 isolates ofCRE,54 isolates were sensitive,12 isolates were intermediary,2 isolates were resistant,and the total sensitivity was 97%. There was no statistical significance for the sensitivity of positive and negative isolates in the 68 isolates of CRE by MHT(χ2=3.599,P>0.05).ConclusionsTigecycline for CRE exhibits excellent antibacterial activity. Antibacterial effect of tigecycline is not influenced by enzyme activity.【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2016(031)005【总页数】4页(P383-386)【关键词】耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌;替加环素;敏感性【作者】刘立荣;李向阳;瞿玲娜;唐玉霞;曹景宏;颜小萍【作者单位】台州市中西医结合医院检验科，浙江台州 317523;温州医科大学附属第二医院检验科，浙江温州 325027;台州市中西医结合医院检验科，浙江台州317523;台州市中西医结合医院检验科，浙江台州 317523;台州市中西医结合医院检验科，浙江台州 317523;台州市中西医结合医院检验科，浙江台州 317523【正文语种】中文【中图分类】R378.2近年来，产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌所占的感染比例逐年增高［1］。

中国乡村医药·药物与临床·某院2017—2018年替加环素的临床应用调查及用药合理性评价吴积升　阮璐雅　苏银法　杨秀斐　林宝丽　祝尔乐　林冬冬替加环素是一种新的甘氨酰环素类抗菌药物。

随着近几年替加环素在临床广泛使用，出现超说明书应用甚至滥用等现象，导致肠杆菌科细菌替加环素耐药的报道逐年增多[1]。

国家卫健委于2017—2019年提出要加强抗菌药物临床应用管理，以遏制细菌耐药的发生。

现回顾某院替加环素的临床使用情况，为进一步管理提供参考。

1　资料与方法1.1　资料来源　利用医院逸曜合理用药管理系统2.0版回顾性调取2017年1月至2018年12月某院使用替加环素的出院病历250份，使用嘉和电子病历系统收集所有患者相关资料。

1.2　方法　采用Excel电子表格，记录患者性别、年龄、体重、科室、病原菌、感染相关诊断、用法用量、疗程、用药前后感染指标等信息。

以《替加环素临床应用评价细则》为评价标准[2]对病例进行合理性评价。

2　结果2.1　患者基本情况　250例患者中，男174例，女76例；年龄16～96岁，平均68岁，60岁以上189例（75.6%）。

分布在血液科118例（47.2%），重症监护病房75例（30.0%），化疗科16例（6.4%），呼吸内科8例（3.2%），其他33例（13.2%）。

2.2　临床应用情况　5例在住院期间有两个替加环素使用疗程，故总数为255例次。

给药剂量：100mg，每12小时1次157例次（61.6%）；首剂100mg，维持50mg，每12小时1次96例次（37.6%）；100mg和50mg更换变化，均每12小时1次2例次（0.8%）。

用药疗程：＜7天107例次（42.0%），基金项目：温州市基础性科研项目（R20190026）作者单位：325000　浙江温州市中心医院药剂科（吴积升、苏银法、杨秀斐、林宝丽、祝尔乐、林冬冬）；温州医科大学附属第二医院内分泌科（阮璐雅）通信作者：吴积升，7～14天98例次（38.4%），＞14天50例次（19.6%）。

·综 述·质粒介导的替加环素耐药机制的研究进展王知任， 李荷楠关键词： 替加环素； 耐药机制； 质粒中图分类号：R978.14；R378 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2021) 02-0230-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2021.02.024Recent advances in plasmid-mediated mechanism of tigecycline resistanceWANG Zhiren, LI Henan （Department of Laboratory Medicine, Peking University People ’s Hospital, Beijing 100044, China ）基金项目： 国家自然科学基金（81871693）；北京大学人民医院研究与发展基金（RS2018-03）。

作者单位：北京大学人民医院检验科，北京 100044。

第一作者简介： 王知任（1998—），女，本科，主要从事细菌耐药相关的临床研究。

通信作者：李荷楠，E-mail ：*****************.cn 。

1 概述替加环素（tigecycline ）是四环素类衍生的新型甘氨酰环素类抗菌药物，其在米诺环素的中心构架上增加了9-叔丁基-甘氨酰胺基侧链修饰结构[1]。

替加环素进入细菌后可逆地结合于核糖体30S 亚单位中的16S rRNA ，阻断tRNA 进入A 位点从而抑制蛋白质转录翻译过程。

通过结构研究发现，替加环素与核糖体30S 亚基结合的同时，也与核糖体亚基H34残基相互作用，所以两者的结合比其他四环素类药物更牢固，抑制细菌蛋白合成的能力是四环素的20倍[2]。

替加环素对除变形杆菌属和假单胞菌属外大多数革兰阳性和革兰阴性菌都有较强的抗菌活性，包括肠杆菌科、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等[3]。

收稿日期：2015-01-08基金项目：国家科技部十二五重大新药创制-心脑血管疾病新药临床评价技术平台研究课题(No. 2012ZX09303-008-002)。

作者简介：钟雪，女，生于1988年，在读博士研究生，主要研究抗菌药物耐药机制。

E-mail: bhdxzhongxue@*通迅作者，胡欣，E-mail: huxinbjyy@ ；程刚，E-mail: chenggang63@文章编号：1001-8689(2015)11-0870-06替加环素研究新进展钟雪1,2 陈东科2 许宏涛2 程刚1,* 胡欣2,*(1 沈阳药科大学药学院， 沈阳 110016；2 北京医院药学部，北京 100730)摘要: 近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、侵入性治疗的广泛应用，多重耐药菌、甚至泛耐药菌比例不断上升，给临床抗感染治疗带来了巨大困难。

替加环素这一具有对抗多种耐药机制的新型抗生素于2011年进入我国市场，为临床有效抗感染治疗带来了新的希望，也被誉为抗感染的最后一道防线。

随着国内外科研人员及临床医生不断探索，近些年对替加环素的认识又有了新的突破。

我们综述了近年来替加环素的研究进展，包括体外抗菌活性测定，耐药机制及应对措施，超适应症用药及使用剂量。

关键词： 替加环素；体外抗菌活性；耐药机制；适应症；剂量中图分类号：R978.1 文献标志码：A New advance in the study of tigecyclineZhong Xue 1,2, Chen Dong-ke 2, Xu Hong-tao 2, Cheng Gang 1 and Hu Xin 2(1 Department of Pharmaceutics, School of Pharmcy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016;2 Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730)Abstract There is a huge challenge for clinical anti-infection treatment due to the increasing proportion of multidrug-resistant pathogens and pan drug-resistant pathogens caused by wide application of broad spectrum antibiotics, immunosuppressants and invasive treatment in recent years. Tigecycline, a new antimicrobial agent which can overcome multiple resistance mechanisms, was launched in China in 2011. It has brought new hope for clinical effective anti-infection treatment, and it has been known as the last line for anti-infection treatment. We have a new breakthrough understanding of tigecycline with continuously exploring by the domestic and foreign researchers and clinicians in recent years. In this article we reviewed advance of tigecycline in recent years, including antibacterial activity test in vitro , resistance mechanism and solutions, super indication and dosage.Key words Tigecycline; Susceptibility testing; Drug-resistance mechanism; Indication; Dosage 近年来耐药菌的检出率逐年增高，尤其是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和AmpC 酶肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗生素选择已成为世界抗感染治疗面临的严峻挑战。

膜结合,影响蛋白、DNA及RNA合成,使细胞膜破裂而导致细菌死亡。

对金葡菌包括M RSA、链球菌属、粪肠球菌具良好抗菌活性。

本品4mg/kg,每日一次,静滴7日后稳态血药浓度为57. 8m g/L,蛋白结合率为92%,消除半衰期为8.1h。

主要用于复杂性皮肤软组织感染。

常见不良反应为注射部位疼痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻及头痛,少数患者可有肌酸磷酸激酶增高及肾功能异常。

推荐给药方案为4mg/kg、每日1次、静滴30m i n以上。

2.替加环素(ti g ecyc line,GAR-936) 属甘氨酰环素类(g l y cy lcy-cli ne),对革兰阳性菌包括M RSA、VRE及PRSP均具抗菌作用,对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌亦具良好抗菌活性,对厌氧菌也有抗菌作用。

期临床试验表明,本品25m g或50m g,q12h (首剂加倍)静滴7-14日治疗复杂性皮肤软组织感染及腹腔感染,取得满意疗效。

主要不良反应为恶心、呕吐、腹痛及肝功能异常。

目前正进行 期临床试验。

四环素类的耐药机制与新药-替加环素的研究进展周黎明,赵妍妍(四川大学华西医学中心基础药理教研室,四川成都 610041)四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。

1948年发现第一种四环素类--金霉素(aureo m yc i n)至今,其家族成员还包括天然品:土霉素、地美环素等,和半合成品:多西环素、米诺环素、美他环素等。

该类抗生素具有共同的氢化骈四苯的基本母核,仅在5、6、7位上的取代基不同。

其抗菌机制是通过阻止氨基酰t RNA进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。

四环素类抗生素的抗菌谱广,能抑制包括G+和G-菌,还有如衣原体、支原体、立克次体及原虫(原生性寄生虫)等非典型性微生物的生长。

这类药物有良好的抗微生物特性以及不出现严重不良反应,使其被广泛用于人感染性疾病的治疗。

然而,随着临床上四环素类耐药菌的大量产生,目前这类药物的使用逐渐减少。

替加环素临床有效性及耐药机制研究进展摘要替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成抗菌剂，用于治疗由多重耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的多种微生物感染。

通过在米诺环素的9 位添加甘环酰胺部分，替加环素避开了主要的四环素抗性遗传机制，例如四环素特异性外排泵获取和核糖体保护。

胃肠外形式的替加环素被批准用于成人复杂的皮肤和皮肤结构感染（不包括糖尿病足感染）、复杂的腹内感染和社区获得性细菌性肺炎。

新证据还表明替加环素治疗严重艰难梭菌的有效性感染。

替加环素在体外对Coxiella sPP.、立克次体sPP.和多药耐药淋病奈瑟菌菌株表现出易感性，这表明替加环素可能用于治疗由这些病原体引起的感染。

除了某些革兰氏阴性菌固有的或经常报告的耐药性外，替加环素对多种多重耐药的医院内病原体有效。

在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。

介绍耐多药 (MDR) 或广泛耐药 (XDR) 细菌病原体的发病率不断增加，这是一个主要的公共卫生问题，由于住院时间延长、发病率和死亡率升高，给医疗保健系统带来了经济负担。

替加环素是一种四环素类抗菌剂，用于治疗多种微生物 MDR 感染，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。

替加环素，称为 GAR-936 或 Tygacil，是第一个独特的甘氨酰环素类半合成药物，以肠胃外形式给药，并于 2005 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

后来，在 2010 年，FDA 发布了一项警告，称使用替加环素治疗严重感染和败血症与全因死亡风险增加显着相关。

目前，替加环素已被批准作为成人单药治疗三种适应症，包括复杂性皮肤和皮肤结构感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、复杂性腹腔内感染 (cIAI) 和社区获得性细菌性肺炎 (CAP) ，最近的证据表明替加环素可能有效治疗严重的艰难梭菌感染。

对替加环素的耐药性包括染色体或辅助基因编码机制。