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ctDNA检测在结直肠癌临床诊疗中的应用进展谢英超; 周春莲; 徐伟文【期刊名称】《《分子诊断与治疗杂志》》【年(卷),期】2019(011)002【总页数】7页(P73-78,90)【关键词】结直肠癌; 液体活检; 肿瘤标志物; 循环肿瘤DNA; 临床应用【作者】谢英超; 周春莲; 徐伟文【作者单位】南方医科大学检验与生物技术学院广东广州510515【正文语种】中文结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，据2018年全国最新癌症报告显示，CRC发病率、病死率在恶性肿瘤中均位居前5位且保持上升趋势[1]。
CRC起病隐匿，早期病变位于黏膜层及黏膜下层，且病情发展缓慢，直至中晚期才会出现明显临床症状[2]。
其发生发展是一个多因素、多基因、多过程综合作用的结果，既有多种基因突变、缺失和杂合子丢失，又涉及表观遗传学改变如基因的甲基化以及组蛋白的修饰。
当前CRC临床诊疗难点主要在于以下几个方面：①CRC在早期很难被及时发现；②组织活检有创，具有肿瘤异质性且反复获取不实际；③常规肿瘤标志物存在灵敏度低、特异性差等缺点；④不能随时对诊疗效果进行监测评估；⑤肿瘤的异质性使得对个体化用药的指导以及耐药性监测手段受限等。
早诊断早治疗、实时监控、靶向用药以及个体化治疗是提高肿瘤远期生存率、降低死亡率的关键，而无法准确捕捉具有时空特异性的肿瘤是当前癌症临床诊疗面临的最大难题，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测被公认为是目前解决此问题的最佳方案。
ctDNA作为液体活检的生物标志物之一，具有较高的特异性，相较于传统诊断手段，ctDNA检测表现出诸多优势：①无创，实时，多次；②能够反映肿瘤基因组信息；③假阳性率低，灵敏度高，准确度高；④能够对肿瘤的演化和适应性改变进行监控；⑤能够对肿瘤病人的治疗效果进行实时监控（尤其在追踪肿瘤转归、转移、复发等方面），为个性化治疗提供指导（如个性化靶向用药、个性化治疗等）。
肿瘤微卫星不稳定性（MSI）检测每年可以指导约 5.8 万 MSI-H 的中国肿瘤患者进行免疫药物治疗。
微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50 次。
与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性。
大量研究表明，MSI 是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。
临床上已将MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物，并应用于协助 Lynch 综合征筛查。
对于不同肿瘤，其存在dMMR/MSI-H 的比率是不同的，具体比例如下图所示：检测意义据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，与 MSS 特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。
在非结直肠癌的实体瘤中，也存在着不同比例的 MSI-H 现象，MSI 状态不同的实体瘤在对 Keytruda 响应率方面存在显著性差异。
1. 转移性结直肠癌（mCRC）患者对 PD-1 免疫治疗获益预测2015 年在新英格兰医学杂志发表的 NCT01876511 研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率，因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的 mCRC 获得 FDA 突破性疗法认定。
右图即是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的 mCRC 的临床证据。
图中黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者，无论是从无进展生存期还是总体生存率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。
2. MSI-H 的实体瘤（非结直肠癌）抗 PD-1 免疫治疗获益预测2017 年，FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。
2023结直肠癌基因检测的临床意义结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，目前研究发现结直肠癌中存在一些相关基因可以用于结直肠癌患者的治疗、预后评估以及筛查林奇综合征，提示对这些基因进行检测具有重要的临床意义。
本文主要汇总了结肠癌常见基因异常的临床意义以及罕见基因异常的潜在临床意义。
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率一直都位居前列，并且多数结直肠癌患者在初诊时已属于中晚期，正确的治疗决定患者的预后。
随着对结直肠癌发病机制的深入研究和基因检测能力的提高,与结直肠癌发病和治疗相关的基因越来越多。
目前,国内外已有的相关指南及实践推荐检测的结直肠癌相关基因包括APC.MS1RAS和BRAF等。
此外,对于其他一些具有潜在临床意义的基因也得到越来越多的关注,包括Her-2扩增/过表达、PIK3CA突变和NTRK融合等。
合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。
为此，《结直肠癌分子生物标志物检测专家共识》及《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》等共识相继出台，为结直肠癌的基因检测的提供了指导方案。
结直肠癌常见基因异常RAS、BRAF和MSI检测的临床意义1、RAS基因点突变：RAS是表皮生长因子受体（EGFR）信号通路里的下游基因，可以调控细胞生长、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是由RAS家族成员基因编码的两种GTP酶蛋白，约有40%~50%的结直肠癌患者存在KRAS点突变，3.8%的结直肠癌存在NRAS点突变。
目前已有多项临床研究表明,RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，患者的总生存时间显著延长。
因此，对于这部分患者推荐首选化疗联合抗EGFR单抗的治疗方案。
而对于RAS 基因突变患者，应用抗EGFR单抗则无明确获益，一般采用化疗联合VEGF单抗治疗。
因此，推荐在晚期或转移性结直肠癌患者开始治疗前，应进行RAS突变的检测，有助于帮助患者选择最佳的个体化治疗方案。
（＜中国癌症杂志》２００９年第１９卷第６期ＣＨＩＮＡＯＮＣＯＬＯＧＹ２００９Ｖ０１．１９Ｎｏ．６刘云鹏，中国医科大学附属第一医院教授、博士生导师、肿瘤内科主任、肿瘤中心副主任、大内科副主任，辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任。
主要从事胃肠肿瘤和淋巴瘤的化疗与免疫生物治疗的机制研究。
中国版ＮｃｃＮ胃癌和结直肠癌诊治标准制定委员；中国抗癌协会ＣＳＣＯ执行委员；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员；中国生物工程学会生物治疗专业委员会委员；辽宁省抗癌协会常务理事；辽宁省抗癌协会化疗专业委员会、大肠癌专业委员会、淋巴瘤专业委员会副主任委员；美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）会员；《世界华人消化杂志》编委；《中国肿瘤临床》杂志特邀编委；《中国实用内科杂志》常务编委；《中国进修医师杂志》、《临床肿瘤学杂志》编委。
先后获得国家自然科学基金２项；卫生部和辽宁省基金课题多项及辽宁省科技进步二等奖和沈阳市科技进步二等奖各一项，发表论文１００余篇，培养硕、博士研究生４０余人。
２００８年转移性结直肠癌个体化治疗进展回顾［摘要】含草酸铂或伊立替康的化疗方案作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，使得患者总生存期超过２０个月，靶向治疗药物西妥昔单抗和贝伐单抗的加入进一步提高了疗效。
２００８年结直肠癌治疗的重要进展是确定ＫＲＡＳ基凶状态与抗ＥＧＦＲ抗体疗效的相关性。
ＣＲＹＳＴＡＬ、ＯＰＵＳ和ＣＥＬＩＭ等随机研究显示，通过Ｋ—ｒａｓ检测可筛选出能从分子靶向治疗药物中获益的人群，西妥昔单抗无论是联合以奥沙利铂为基础、还是联合以伊立替康为基础的一线化疗方案，都能使ＫＲＡＳ野生型患者疗效显著提高，显示出西妥昔单抗在ｍｃＲｃ一线治疗中的优势。
【关键词】结直肠癌；西妥昔单抗；ＫｌｉＡＳ；草酸铂；伊立替康中图分类号：Ｒ７３５：３；Ｒ７３０．５３文献标识码：Ａ文章编号：１００７—３６３９（２００９）０６—０４０６—０３Ｒｅｖｉｅｗｏｆａｄｖａｎｃｅｓ１‘１ｔｈｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｉｎ２００８ＬＩＵＹｕｎ—ｐｅｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈｅｎｙａｎｇＬｉａｏｎｉｎｇ１１０００１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＬＩＵＹｕｎ－ｐｅｎｇＥ－ｔａａｉｌ：ｌｉｕｙｕｎｐｅｎｇＯｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏ皿册［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｏｒｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｉｓｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ），ｗｈｉｃｈａｃｈｉｅｖｅｓｍｏｒｅｔｈａｎ２０ｍｏｎｔｈｓｏｆｏｖｅｒａｌｌＳＨｒＶｉｖａｌ．Ｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｏｒｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｔｏｔｈｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ．１１ｈｅｍａｊｏｒａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｆｏｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｍＣＲＣｉｎ２００８ｉｓｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＫ－ｒａｓｓｔａｔｕｓａｎｄｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉ．ＥＧＦＲｔｈｅｒａｐｙ．ＤａｔａｆｒｏｍｔｈｒｅｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓＣＲＹＳｌ’ＡＬ．ＯＰＵＳａｎｄＣＥＬｌＭｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＫ－ｒａｓｓｔａｔｕｓｃａｌｌｈｅｔｐｓｅｌｅｃｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｍａｙｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍａｎｔｉ．ＥＧＦＲａｎｔｉｂｏｄｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ．１１”ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｔｏｅｉｔｈｅｒｏｘａｌｉｐｌｌａｔｉｎｏｒｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎｓｃａｎｂｅｎｅｆｉｔｍＣＲＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｗｉｌｄ－ｔｙｐｅＫ－ｒａｓｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｓｈｏｗｓｔｈｅｇｒｅａｔｏｆｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍＣＲＣ．ｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ；，ｃｅｔｕｘｉｍａｂ；Ｋ－ｒａｓ；ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ通讯作者：刘云鹏Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｙｕｎｐｅｎｇ◎ｍｅｄｍａｉｌ．ｔｏｕｌｏｎ万方数据《中国癌症毒志》２００９年第１９卷第６期４０７结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。
西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展目的：研究西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展。
方法：通过研究EGFR、KRAS、BRAF基因突变与妥昔单抗治疗转移性结直肠癌是否具有相关性，对患者使用妥昔单抗是否都有效。
结果：临床证实，西妥昔单抗在mCRC的一线及二、三线治疗中能够延长患者生存时间，改善生活质量。
然而并非所有的mCRC患者均会对西妥昔单抗治疗敏感，临床上西妥昔单抗联合化疗的有效率是23%～25%，单药使用客观有效率仅为9%，并伴有腹泻、皮疹和输液反应等毒副反应。
结论：我们需要合适的预测因子来筛选出西妥昔单抗的获益人群，从而在减少毒副反应和治疗费用的同时最大限度提高西妥昔单抗的有效性。
标签：转移性结直肠癌；西妥昔单抗；EGFR信号通路1 引言西妥昔单抗（cetuximab）是一种新型抗肿瘤药物，能够特异性阻断人表皮生长因子受体（epidermal growthfactorreceptor，EGFR），已广泛用于转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗。
然而，西妥昔单抗并非适用于所有转移性结直肠癌患者，错误的使用不仅会延误治疗，更给患者带来不必要的毒副反应。
西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgG单克隆抗体，可与细胞表面表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，竞争性阻断表皮生长因子和其他配体结合，从而阻断EGFR下游通路，抑制其相应的生物学功能。
EGFR是人类表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER）家族酪氨酸激酶的4个成员（EGFR，erbB2，erbB3，erbB4）之一，参与胞内增殖信号系统，通过激发RAS/RAF/MAPK通路和PI3K/EN/AKT通路来控制细胞生长、分化和增殖。
目前已证实，在结直肠癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤中，ECFR信号的失调可以激活肿瘤细胞增殖、远处转移、肿瘤内血管生成以及导致肿瘤细胞凋亡受抑制等生物学行为[2]。
结直肠癌基因检测项目结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，也是致死率很高的一种癌症，常常被称为“富贵病”，在欧美国家已成为常规筛查项目。
随着基因检测技术的发展，结直肠癌基因检测日渐普及，成为预防和早期诊断的一种有效手段。
结直肠癌是一种多因素引起的疾病，其中遗传因素是非常重要的。
结直肠癌基因检测是通过分析人体中与结直肠癌相关的基因变异，来评估个体结直肠癌患病风险的一项检测。
目前，结直肠癌基因检测主要包含两个方面：一是检测结直肠癌易感基因，包括APC、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、STK11等。
这些基因的突变会导致某些重要蛋白质的功能失常，从而增加结直肠癌发生的风险。
二是检测结直肠癌遗传易感性的基因多态性，如GSTP1、XRCC3、CYP2C9、UGT1A1等。
结直肠癌基因检测的优点在于早期诊断和预防结直肠癌方面的作用。
随着年龄的增长，患结直肠癌的风险也逐渐增加，这是由于肠黏膜的正常细胞开始发生变异，变异的细胞不受控制增殖而形成肿瘤。
检测结直肠癌易感基因和遗传易感性的基因多态性，能够更早的发现患者的风险，同时提供个性化的预防和治疗方案，从而避免肠道癌前病变的进一步转化成癌症。
但是，结直肠癌基因检测也存在不足之处，如检测结果可能存在误判、假阴性或假阳性等情况，另外费用也较高，这限制了其在一些地区的普及。
总之，结直肠癌基因检测是一种非常重要的检测手段，可以帮助家庭医生、肿瘤科医生更早地发现结直肠癌患者，更好地治疗癌症，最终提高患者的生命质量。
但是，我们也应该注意到该项检测的局限性，以及需要在专业医生的指导下进行检测，以免出现不必要的麻烦和误判。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。
在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。
通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。
MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。
另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。
