抗肝纤维化药物治疗的研究进展

抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。

研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。

目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。

最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。

本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。

随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。

经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。

因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。

许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。

NF—κB信号通路抗肝纤维化的研究进展摘要转录因子-κB（NF-κB）是一类广泛存在的、调控着多种基因转录的重要转录调节因子。

NF-κB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关。

因此，以NF-κB为治疗靶点的药物研究可能为预防和治疗这些疾病提供新思路。

本文就NF-κB信号通路与肝纤维化发生、发展及其与肝星形细胞（HSCs）之间关系的研究进展做一综述。

关键词转录因子-κB；肝纤维化；肝星形细胞肝纤维化（hepatic fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损伤之后组织修复过程中的病理改变，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性肝炎转变为肝硬化过程的枢纽环节。

现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，故阻断和延缓肝纤维化的发展，是治疗慢性肝病的重要策略。

近年来肝纤维化的病理生理机制研究取得了较大进展，中医药抗肝纤维化研究及其在治疗肝纤维化方面取得了良好的效果，但由于中药成分的复杂性及不稳定性，同时许多研究缺乏科学合理的实验设计，尚难对其疗效、作用靶点等方面作出客观评价[1，2]。

因此，研究肝纤维化形成的分子机制，研发疗效明确、副作用少、靶点特异性高、可以延缓甚至逆转肝纤维化进程的药物，对减轻慢性肝病、提高生存质量具有十分重要的意义。

1 NF-κB与肝纤维化肝脏细胞外间质纤维生成和降解失衡是肝纤维化形成的主要原因，它的形成过程是一个极为复杂的生理病理过程，涉及到反应靶细胞、细胞因子、抑制因子和致病机体反应等多种因素的作用。

所有致病因子造成的肝脏损伤和炎症，在多种炎性因子的参与下，都会激活HSCs、枯否细胞（KC）等而启动肝纤维化[3]。

大量的研究表明，细胞外基质的主要来源是HSCs，肝纤维化形成和发展的中心环节是HSCs的活化、增殖。

大多数学者基于HSCs作为干预靶点提出了两种治疗肝纤维化的设想：一种是将活化的HSCs利用药物控制将其逆转为静止的；第二种是通过给药治疗使活化的HSCs加速凋亡，减少活化细胞的总体数量。

/ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０２．０２６纳米药物治疗肝纤维化的研究进展郭佳玲１，２，李　晖１，曾子键１，２，陶雨静１，２，董海舰１，２１成都中医药大学附属医院中心实验室，成都６１００７２；２成都中医药大学临床医学院，成都６１００７２通信作者：李晖，１４００１２４７４６＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５９１９－１３９６）摘要：肝纤维化是由肝脏慢性损伤和炎症反应引起肝星状细胞（ＨＳＣ）活化和细胞外基质过度沉积的病理过程。

ＨＳＣ活化是肝纤维化形成的核心机制，抑制ＨＳＣ激活是促进肝纤维化逆转的关键。

近年来，应用靶向ＨＳＣ的纳米药物来治疗肝纤维化取得了快速发展。

本文主要介绍纳米药物、纳米药物在肝纤维化中的作用机制及可能存在的潜在靶点。

纳米药物有望成为治疗肝纤维化的新方法。

关键词：肝硬化；纳米粒子；药物疗法基金项目：国家自然科学基金面上项目资助（８２２７４３２３）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＧＵＯＪｉａｌｉｎｇ１，２，ＬＩＨｕｉ１，ＺＥＮＧＺｉｊｉａｎ１，２，ＴＡＯＹｕｊｉｎｇ１，２，ＤＯＮＧＨａｉｊｉａｎ１，２．（１．ＣｅｎｔｒａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉ ｔａｌｏｆＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７２，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７２，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＨｕｉ，１４００１２４７４６＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５９１９－１３９６）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＬＦ）ｉｓａｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ（ＨＳＣ）ａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｅｘｃｅｓｓｉｖｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＨＳＣａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｃｏｒｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＬＦ，ａｎｄｉｎｈｉｂｉ ｔｉｎｇＨＳＣａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｋｅｙｔｏｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｒｅｖｅｒｓａｌｏｆＬＦ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈａｓｂｅｅｎａｃｈｉｅｖｅｄｆｏｒｔｈｅａｐ ｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｔａｒｇｅｔｉｎｇＨＳＣｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＬＦ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＬＦ，ａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓ，ａｎｄｉｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＬＦ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔ）（８２２７４３２３） 肝纤维化是由慢性肝损伤引起的细胞外基质（ＥＣＭ）过度沉积的病理过程，持续进展可导致肝硬化和肝癌等严重并发症，早期干预有望逆转这一过程。

肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。

目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。

一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。

特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。

一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。

比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。

2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。

部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。

3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。

一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。

二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。

常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。

它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。

2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。

养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。

中医治疗肝纤维化研究进展摘要：从理论研究和临床实验研究两方面对近年来中医治疗肝纤维化的研究进行整理概括，总结其研究规律。

提出今后可从从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制角度对中医药在肝纤维化防治上进行探索。

关键词：肝纤维化；中医治疗；肝积；综述肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）并非某种独立的疾病，而是存在于慢性肝病中的代偿性动态病理生理过程。

肝纤维化尚无发现较为明显的临床表现，它主要体现在肝内结缔组织的异常增生，肝脏组织结构变异，肝功能失常。

简言之，肝纤维化实质是肝脏损伤后过度修复反应[1]，若使其长期存在，则可能演化为肝硬化，从而引发肝癌或门静脉高压等情况，导致机体死亡。

但临床研究表明肝纤维化是可逆的，阻断或逆转其发生发展对肝硬化的预防与治疗均有关键作用。

严格意义上，肝纤维化属于现代医学范畴，中医并未提出此概念，但由于中医药在控制肝纤维化进展方面显示出其特有亮点，本研究将中医对肝纤维化治疗研究进展做相关综述，以期为临床及进一步科研提供参考。

1 理论研究中医学上虽无“肝纤维化”一词，但对于相关症候的研究由来已久，根据症候归属将其与中医学相联系，深入探源。

早期肝纤维化无明显临床表征，部分患者可出现食欲降低、身体乏力、肝脏区域间歇性疼痛或出现黄疸症状，甚至可能出现牙龈出血、肝掌等病症，中医学上常据此肝纤维化归属为“胁痛”“黄疸”“积聚”或“鼓胀”等病症范畴。

一般认为，中医理论中的“肝积”与现代医学的“肝纤维化”最为接近[2]。

1.1 病名研究“肝积”一词最早见与《难经·第五十六难》，云：“肝之积气名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆、痎虐，连岁不已，以季夏戊已日得之。

何以言之？肺病传于肝，肝当传脾，脾夏适王，王者不受邪，肝复欲还肺，肺不肯受，故留结为积，故知肥气以季夏戊己日得之。

”《难经》中其他章节还记述了“肝积”的脏腑归属及其病候特征。

肝纤维化是指各种慢性肝病向肝硬化发展过程中必经的病理过程。

过去普遍认为肝纤维化一旦形成，无法逆转，近20年来，肝纤维化的研究取得了很大地进展，在概念上、病理形成机制上、诊断及治疗等方面都有了明确的认识和显着的进展，尤其在治疗上证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，并肯定中西医结合具有较好的综合疗效[摘要] 细胞外基质的过度沉积是纤维化产生的直接原因，目前抗纤维化药物主要是在分子水平上对细胞内的信号通路进行抑制，以减少某些基因的表达，从而抑制基质的生成。

本文从纤维化产生的分子机制入手，介绍了参与信号传导的环节，并对一些目前在临床上使用的药物进行简介，其中小分子抑制剂可能会成为未来抗纤维化药物研究的重点方向。

[关键词] 纤维化，中药，小分子药物，细胞基质肝纤维化是肝硬化和肝癌的早期阶段，是肝脏本身慢性损伤向严重损伤的必然阶段。

在这个过程中，细胞的各种因子，酶，发生了重大变化，细胞内环境的改变，成为纤维化的先决条件。

在中国，乙肝患者以及病毒携带者比例非常之高，乙肝、丙肝以及酒精，是导致肝纤维化的三大原因。

到目前为止，临床上还没有作用机制明确的药物来治疗这种疾病。

经过多年来大量的研究，目前已经发现抗体、小分子抑制剂以及中药可以用于治疗纤维化疾病，其中尤以小分子药物的发展最为迅速。

病毒感染、酒精以及其它的慢性损伤，是导致纤维化产生的重要原因[1]，在受损伤的部位，大量的巨噬细胞以及单核细胞被激活，特别是一些重要的细胞因子(比如TGF-beta)过量表达，TGF-beta可以作用于细胞膜上特定的受体，通过逐级磷酸化的过程，活化Smad 信号通路，磷酸化的Smad复合物进入细胞核，启动特定基因的表达，从而促进成纤维细胞向积成纤维母细胞活化(例如:肝纤维化中星状细胞活化)，后者可以分泌大量的细胞外基质，比如胶原、蛋白聚糖等。

这些细胞外基质的大量沉积，就会在组织中形成纤维斑，进而器官产生纤维化。

肝纤维化诊断及治疗研究进展肝纤维化是指肝脏受到不同病因损伤后，肝脏组织内纤维组织增生，最终导致肝脏结构和功能发生改变的一种病理过程。

肝纤维化是许多慢性肝脏疾病（如乙型肝炎、脂肪肝等）的重要并发症，其临床表现轻者可无明显症状，重者则可出现黄疸、腹水、肝功能衰竭等严重后果，严重影响患者的生活质量和预后。

对肝纤维化的诊断和治疗具有重要意义。

肝纤维化的诊断主要依靠病史、体格检查和相关辅助检查。

病史方面，可以通过询问患者有无相关病因因素暴露（如乙型肝炎病毒感染、长期饮酒等）、既往病史和家族病史等获取相关信息。

体格检查方面，可以观察患者的肝脏大小和质地、有无脾大、腹水等表现。

辅助检查方面，主要通过肝功能检查、血常规、肝脏影像学检查（如B超、CT、MRI 等）、血清标志物检测（如肝纤维化指数、肝纤维化标记物等）和肝活检等，来评估肝纤维化的程度和病因。

近年来，肝纤维化诊断方面的研究进展主要集中在非侵入性检测方法的发展。

非侵入性检测方法包括血清标志物检测和影像学检查。

血清标志物检测是通过检测患者血清中特定标志物的浓度来评估肝纤维化的程度，常用的有血清Ⅰ型胶原氨基末端肽、血清透析肽酶、腹水中Ⅲ型胶原氨基末端肽等。

影像学检查方面，主要是通过B超、CT、MRI等影像学技术来观察肝脏的形态和结构特征，以及评估肝纤维化的程度。

这些方法虽然在一定程度上减少了对患者的伤害，但是其准确性和可重复性仍有待进一步验证。

肝纤维化的治疗主要是通过治疗原发病因、抑制纤维化过程和修复肝脏组织来达到减轻纤维化程度和恢复肝脏功能的目的。

治疗原发病因方面，根据不同病因采取相应的治疗措施，如抗病毒治疗对乙型肝炎病毒感染引起的肝纤维化具有很好的疗效；对于酒精引起的肝纤维化，应该戒酒。

抑制纤维化过程方面，主要采用抗纤维化药物，如丙种胶原酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂等。

修复肝脏组织方面，主要是通过肝细胞移植和干细胞治疗等方法，来恢复肝脏功能和结构。

目前治疗肝纤维化的方法仍存在一定的局限性和挑战，治疗效果并不理想，因此对于肝纤维化的治疗仍需要进一步研究。