肝纤维化研究进展

肝纤维化实验研究进展作者：段宏凯来源：《中国医药科学》2013年第03期[摘要] 肝脏纤维化是由多种原因引起的以肝内结缔组织的异常增生为病理过程的慢性肝损害，是慢性肝病发展到肝硬化的必经过程。

肝纤维化的进展常为慢性隐匿性的，早期尚有逆转为正常的可能，晚期则为非可逆性的。

因此，从实践诊断的角度找出肝纤维化的标志物，帮助临床早期发现肝纤维化或肝硬化并及时治疗，十分重要。

[关键词] 慢性肝病；肝纤维化；肝硬化；胶原；实验诊断[中图分类号] R575.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）03-病毒性肝炎是我国最常见的疾病之一，常常因其早期症状不明显而失去治疗机会，进而转变成慢性肝炎，近年来慢性酒精性肝病及脂肪肝发病率不断增高，以及血吸虫性肝病，各种不同病因引起的慢性肝脏疾病，如得不到及时有效的诊断治疗，都有发展为肝纤维化的可能[1]。

肝纤维化已经成为了我国的常见病、多发病[2]。

临床上，病理检查采用肝脏穿刺具有局限性，而采用血清学指标来监测肝纤维化的发展变化过程和判断抗纤维化的疗效具有一定的临床应用价值，尤其是几项理想的肝纤维化血清指标和动态测定联合使用能更有助于判断纤维增生和纤维降解的相对强度[3-4]。

本研究主要介绍几种近年来研究较多的肝纤维化血清学指标。

1 肝纤维化常用的血清学指标。

1.1 胶原或胶原末端多肽目前，已知人体肝脏中存在Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ等8种胶原蛋白，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型是参与肝纤维化的主要胶原蛋白1.1.1 血清Ⅰ型胶原及Ⅰ型前胶原羧基端肽肝脏中Ⅰ型胶原含量较多，肝纤维化和肝硬化晚期时其含量明显升高，其血清中含量与肝纤维化程度有较高的相关性，在各种慢性活动性肝病中其含量升高，急性肝炎时其含量不升高，但却与肝脏炎症指数无相关性。

RIA法测定，正常人1.1.2 血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP） PⅢP是Ⅲ型前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的N端后形成胶原分子，相互交联成微纤维，是研究的最多的肝纤维化血清学指标。

肝纤维化形成机制的研究进展丁　宁(沈阳市传染病院,辽宁沈阳110006)收稿日期:2008-05-12 修订日期:2008-06-03作者简介:丁宁(1976-),女,主治医师,硕士,从事感染科工作。

【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)01-0073-05 肝纤维化(Hepatic fibr osis )是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是细胞外基质合成和降解不平衡的结果,是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。

目前认为肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应,激活枯否细胞分泌多种细胞因子,与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质,共同作用于肝星状细胞(HSC ),并激活转变为肌成纤维细胞发生表型及功能改变,通过旁分泌或自分泌机制,使肌成纤维细胞增殖,合成大量的胶原和蛋白多糖等细胞外基质(EC M )。

在这一过程中细胞—细胞因子—基质之间相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及发展。

1　细胞外基质111　正常肝脏的细胞外基质　正常肝内细胞外基质占肝湿重的015%。

EC M 的组成包括胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖即细胞—基质黏附分子。

11111　胶原　是细胞外基质最重要成分,目前已发现人体共有19种基因序列不同的胶原蛋白,占人体蛋白总量的1/3。

在肝脏含量较高的仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,Ⅰ、Ⅲ型胶原各占33%,Ⅰ/Ⅲ型约为1,Ⅳ型胶原占1%。

Ⅴ型占1%,Ⅵ型占011%-1%。

11112　非胶原糖蛋白　为EC M 的另一重要组分。

其分子中有多个功能区,可与其他EC M 及多种细胞膜的跨膜蛋白的受体结合,从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。

包括纤维连接蛋白、层连蛋白、Entactin (nidogen )、Tenascin (Hexabra 2chi on )、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC,Secre 2ted p r otein,acidic and rich in cysteine )血栓粘合素(Thr ombos pondin,TS -P )、玻璃体连接蛋白(V itr on 2ectin )。

抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。

研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。

目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。

最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。

本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。

随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。

经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。

因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。

许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。

肝纤维化的DWI 研究进展朱楠1，成德雷2，刘亚31.安徽省蚌埠市中医医院影像科，安徽蚌埠233020；2.中国科学技术大学附属第一医院介入科，安徽合肥230001；3.安徽省合肥市第三人民医院放射科，安徽合肥230041［摘要］肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累。

肝组织活检是肝纤维化分期和诊断的金标准，但其为有创检查，且存在取样变异性。

因此，临床仍需无创检查技术来评估肝纤维化。

DWI 及其衍生序列近年来已用于定量评估肝纤维化，通过无创测量受胶原纤维限制水分子的运动来评估肝纤维化的程度，已取得不错的效果。

就肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。

［关键词］肝纤维化；磁共振成像；弥散加权成像DOI ：10.3969/j.issn.1672-0512.2023.02.026［基金项目］蚌埠市科技创新指导项目（20180351）。

［通信作者］朱楠，Email ：。

肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累，若不及时治疗，有可能发展为肝硬化，成为肝细胞癌的危险因素。

因此，肝纤维化早期诊治尤为重要，及时有效的治疗可减慢或逆转纤维化的进程。

肝组织活检是肝纤维化诊断和分期的金标准，但其有创且存在采样误差，因此急需一种无创技术来评估肝纤维化。

DWI 及其衍生序列，如DWI ［1］、DTI ［2］、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion ，IVIM ）成像［3］、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging ，DKI ）［4］等近年来已用于定量评估肝纤维化，且取得了不错的应用效果。

笔者对肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。

1研究背景慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病等慢性肝病均可能导致肝纤维化。

肝纤维化是对急、慢性肝病的伤口愈合反应。

肝损伤引起炎症，将肝星形细胞从静止状态转变为增殖状态，活化的肝星形细胞产生细胞外基质会导致纤维化进展［5-6］。

肝纤维化的研究进展摘要肝纤维化是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，随着肝组织的持续损伤，导致疤痕组织逐步地取代肝实质，损伤持续或不予阻滞进而演变成肝硬化，肝硬化及其并发症威胁着全球居民的生命健康，其在全球呈现高发病率、高死亡率，因此，成为近年这个领域的研究热点。

在过去的几十年中，人们在肝纤维化的发生机制方面已经取得了很大的进展。

在肝纤维化的诊断领域，除了传统的肝活检技术，新型分子标志物以及影像学诊断技术均为临床诊断提供了准确的诊断依据。

关键词：肝纤维化；肝星状细胞；纤维化发生；诊断；肝活检；血清学标志物引言肝纤维化是细胞外基质的异常沉积，是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，是肝硬化的早期可逆阶段[1]。

如不及时治疗则可能进展成为失代偿期肝硬化并出现各种终末期肝病并发症，肝纤维化是很多肝病终末期阶段复杂病症发生的基础，如肝门静脉高压、肝腹水、合成功能紊乱、代谢能力受损等等。

因此，肝纤维化的深入研究对缓解肝纤维化病情具有重要的临床意义[2]。

本文将就肝纤维化的发病机以及临床诊断方面的研究进展情况进行具体介绍。

1 肝纤维化的发生机制肝纤维化的形成是一个相当复杂的过程，他涵括了肝细胞的凋亡、间充质细胞的增殖、细胞外基质中Ⅰ型胶原蛋白；Ⅲ型胶原蛋白的沉积等过程。

细胞外基质的沉积破坏了肝脏的正常组织学结构，最终导致了肝硬化的发生。

1.1 细胞外基质在正常肝与纤维化肝中的细胞来源在正常肝及纤维化肝中，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是主要细胞来源，正常情况下，HSC处于静息状态并且只产生少量的细胞外基质组分用于基质膜的形成。

另外，某些间充质细胞也在细胞外基质的沉积中起到了重要的作用[3]，如：肝门成纤维细胞，骨髓分化而来的相关细胞，以及表皮细胞-间充质细胞转换(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程形成的成纤维细胞等。

肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。

目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。

一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。

特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。

一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。

比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。

2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。

部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。

3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。

一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。

二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。

常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。

它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。

2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。

养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。

肝纤维化诊疗研究进展近年来，肝纤维化在临床上的诊疗研究取得了一系列重要进展。

肝纤维化是肝纤维组织增生和沉积所致的一种慢性肝脏疾病，是许多慢性肝病的终末阶段。

它的发病机制复杂，包括炎症反应、细胞因子释放和胶原沉积等多个方面。

本文将就肝纤维化的诊断和治疗进行综述。

目前，肝纤维化的诊断主要依赖于肝穿刺活检。

肝活检可以直接观察肝脏病变的程度和类型，对于评估病情和制定治疗策略具有重要意义。

肝穿刺活检是一种有创性操作，存在出血和感染等并发症的风险。

由于肝脏是一个三维器官，肝活检只能提供一个局部的信息，不能全面反映肝脏的状况。

如何寻找一种准确、无创和全面的诊断方法一直是研究的热点。

随着医学影像技术的不断进步，磁共振弹性成像（MRE）和超声弹性成像（SWE）等技术被广泛应用于肝纤维化的诊断。

MRE利用磁共振成像和振动传导原理，能够定量测量肝脏的弹性指标，从而评估纤维化程度。

SWE利用超声波探测肝脏的弹性参数，具有无创、快速和可重复性好的优点。

这些新技术在肝纤维化的早期诊断和疾病监测方面具有潜力。

除了诊断技术的进展，肝纤维化的治疗也取得了一些重要的进展。

目前，肝纤维化的治疗策略主要包括病因治疗和对症治疗两个方面。

病因治疗是治疗肝纤维化的关键，包括对原发病因的治疗和干预。

对于丙型肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗是首选的治疗方法；对于酒精性肝炎引起的肝纤维化，戒酒和支持治疗是重要的管理策略。

对症治疗主要是通过控制炎症反应和纤维化过程来改善肝功能和减缓病情的进展。

在对症治疗中，抗纤维化治疗是关键的一环。

传统的抗纤维化治疗主要包括利用胶原酶和细胞外基质合成抑制剂来减少纤维组织的沉积。

这些治疗方法的效果并不理想，且存在一些不良反应。

近年来，许多新的抗纤维化治疗方法被提出，如抗纤连环与靶向治疗等。

这些新的治疗方法在减少纤维组织形成和促进纤维组织降解方面具有潜力，并可能在未来成为肝纤维化治疗的重要手段。

肝纤维化的诊疗研究取得了一系列重要进展。

中医治疗肝纤维化研究进展摘要：从理论研究和临床实验研究两方面对近年来中医治疗肝纤维化的研究进行整理概括，总结其研究规律。

提出今后可从从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制角度对中医药在肝纤维化防治上进行探索。

关键词：肝纤维化；中医治疗；肝积；综述肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）并非某种独立的疾病，而是存在于慢性肝病中的代偿性动态病理生理过程。

肝纤维化尚无发现较为明显的临床表现，它主要体现在肝内结缔组织的异常增生，肝脏组织结构变异，肝功能失常。

简言之，肝纤维化实质是肝脏损伤后过度修复反应[1]，若使其长期存在，则可能演化为肝硬化，从而引发肝癌或门静脉高压等情况，导致机体死亡。

但临床研究表明肝纤维化是可逆的，阻断或逆转其发生发展对肝硬化的预防与治疗均有关键作用。

严格意义上，肝纤维化属于现代医学范畴，中医并未提出此概念，但由于中医药在控制肝纤维化进展方面显示出其特有亮点，本研究将中医对肝纤维化治疗研究进展做相关综述，以期为临床及进一步科研提供参考。

1 理论研究中医学上虽无“肝纤维化”一词，但对于相关症候的研究由来已久，根据症候归属将其与中医学相联系，深入探源。

早期肝纤维化无明显临床表征，部分患者可出现食欲降低、身体乏力、肝脏区域间歇性疼痛或出现黄疸症状，甚至可能出现牙龈出血、肝掌等病症，中医学上常据此肝纤维化归属为“胁痛”“黄疸”“积聚”或“鼓胀”等病症范畴。

一般认为，中医理论中的“肝积”与现代医学的“肝纤维化”最为接近[2]。

1.1 病名研究“肝积”一词最早见与《难经·第五十六难》，云：“肝之积气名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆、痎虐，连岁不已，以季夏戊已日得之。

何以言之？肺病传于肝，肝当传脾，脾夏适王，王者不受邪，肝复欲还肺，肺不肯受，故留结为积，故知肥气以季夏戊己日得之。

”《难经》中其他章节还记述了“肝积”的脏腑归属及其病候特征。

肝纤维化诊断及治疗研究进展肝纤维化是一种常见的肝脏疾病，其发病率逐年增加，给患者的生活质量和健康带来了极大的影响。

随着医学研究的不断深入，对肝纤维化的诊断和治疗也有了新的进展。

本文将对肝纤维化的诊断及治疗研究进展进行介绍并探讨。

一、肝纤维化的诊断在肝纤维化的诊断方面，目前主要的方法包括临床表现、肝功能检查、影像学检查和病理学检查等。

1. 临床表现患者在患病早期常无自觉症状，直至肝功能受损、腹水、脾脏肿大或肝性脑病等并发症出现时才就诊。

患者的临床表现往往并不具有特异性，容易被忽略。

2. 肝功能检查肝功能检查是诊断肝纤维化的重要手段。

常见的肝功能指标有血清转氨酶（ALT、AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、PT（凝血酶原时间）等。

这些指标的异常可反映肝功能的损害程度，但并不能直接反映肝纤维化的程度。

3. 影像学检查超声、CT、MRI等影像学检查可以显示肝脏形态结构及肝脏内的异常情况，但对于轻度和中度肝纤维化的诊断准确性不高。

肝活检是目前诊断肝纤维化最可靠的方法。

通过病理学检查，可以直接观察肝脏组织的纤维化程度和病变类型，对肝纤维化的确诊和分期有重要意义。

肝活检具有创伤性和出血风险较高的缺点，且不能全面反映肝脏病变的情况。

为了提高肝纤维化的临床诊断准确性和安全性，近年来研究者们不断探索新的诊断方法，如血清学标志物、影像学技术和机器学习算法等，以期取代或辅助传统的诊断方法。

这些研究成果将为肝纤维化的早期诊断提供新的思路和技术手段。

肝纤维化的治疗旨在延缓病情进展、减轻症状、改善肝功能和预防并发症的发生。

目前的治疗方法主要包括药物治疗、介入治疗和食疗等。

下面分别进行介绍。

1. 药物治疗目前，常用的药物治疗主要包括抗病毒治疗和抗纤维化治疗。

对于病毒性肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗是首选。

抗病毒治疗可以有效抑制病毒复制，减少肝细胞损伤，从而阻止肝纤维化的进展。

抗纤维化治疗也是肝纤维化的重要手段，常用的药物包括利福平和曲普坦等。