精制反应罐、压滤锅清洗验证方案

编制部门原料部1、目的：精烘包Ⅰ车间目前生产品种有硫酸依替米星、更昔洛韦、帕米膦酸二钠，现增加地氯雷他定品种，为证明精制系统在生产后按规定的清洗消毒程序清洗后，使用该设备生产地氯雷他定时没有来自该产品及清洗过程所带来的污染。

2、清洗、消毒操作步骤：2.1每批产品生产结束后24小时进行精制系统的清洗消毒：2.1.1打开纯化水阀，用纯化水冲洗精制罐，当冲洗水量达130L时，停止冲洗，打开搅拌10分钟，打开放料阀，经过过滤器压入结晶罐，打开结晶罐搅拌10分钟，放尽洗涤水。

2.1.2精制罐内加入5%乙醇130L，开启精制罐搅拌清洗内壁约10分钟，打开放料阀，经过过滤器压入结晶罐，开启结晶罐搅拌清洗内壁约10分钟放尽洗涤水，洗涤三次，其中第二，第三次放尽洗涤水后分别擦拭取样监测产品残留。

2.1.3重复步骤2.1操作洗涤三次。

2.1.4对精制罐加入130L 纯化水加热至沸，经过过滤器压入结晶罐，进行消毒，结束后监测微生物指标。

2.2用洁净抹布将结晶罐外壁擦拭干净。

2.3精制系统清洗消毒完毕后，挂上清洗状态标志，检查清洗结果，填写设备清洗、消毒记录。

2.4 精制系统清洗消毒完毕，24小时后擦拭取样监测微生物指标。

3、参照产品与限度:3.1硫酸依替米星、更昔洛韦、帕米膦酸二钠、地氯雷他定生产过程中需要使用该精制系统，此四种产品在水中的溶解性分别为:计算公式：设下批产品的批量是B㎏，残留物的浓度是10×10-6；总量是10B（mg），SA为设备的总表面积（59878.26cm2），则单位面积残留物的限度为10B/SA；则表面残留物限度L=10B/SA（mg/ cm2）=104B/SA μg/ cm23.2参照产品的确认:从表中可见，以地氯雷他定作为参照产品，精制系统清洗时使用的清洁剂为5%乙醇，允许残留限度为所有生产产品的最小值0.1μg/cm2。

3.3设备最难清洁部位和取样点的确定因为精制、结晶罐为密闭系统，在清洗过程中结晶罐是该系统中药液与设备接触的终点，而结晶罐在清洗过程中搅拌轴线速度最小，搅拌轴底部与药液接触时间长，较难清洗，故将其作为取样点。

反应釜清洁验证反应釜是一种被广泛用于化学工业中的设备，用于实现各种反应过程。

反应釜由于长期使用，很容易受到杂质的影响，在一定程度上影响反应过程的效果，因此反应釜清洁尤为重要。

本文将介绍反应釜清洁的验证流程，以确保反应釜清洁度符合工艺要求，保证工业生产的质量和安全性。

1. 选择清洁材料和方法在进行反应釜清洁之前，需要先选择清洁的材料和方法。

根据反应釜内部的表面材质、反应液的性质和其它实际情况，可以选择不同的清洁方法。

例如，在清除水溶性杂质时，可以选用水清洗或蒸馏水清洗；在清除有机物时，可以使用有机溶剂清洗，如甲醇、丙酮等；在清除沉积物和焦渣时，则可以采用机械剥离或酸碱清洗等方法。

2. 清洁验证采取不同的清洁材料和方法后，需要对清洁效果进行验证。

验证的目的是确保反应釜在使用前的清洁度达到工艺要求，同时避免清洗过程不完全或剩余次要污染物。

2.1 清洁前采集样品在进行清洁前，需要在反应釜的不同部位和不同高度采集一些相同的样品，以确定清洁前的污染程度。

根据不同的要求，样品可以是液体或固体。

例如，可以在反应釜的底部、中间和顶部采集10mL的样品，并进行分析，以确定反应釜清洗前的污染程度。

2.2 进行清洁根据选择的清洁材料和方法进行清洁。

在清洗过程中，需要确定清洗时间、清洗次数以及清洗剂的稀释比例等。

清洗时需要确保完全清洁，特别是在反应釜的死角处和硬污染物区域。

2.3 清洁后采集样品在反应釜清洗后，需要在同一位置采集相同样品的样本进行分析。

根据采集样品的不同和分析要求，可以选用不同的采集方案，例如可以采用外采、刮刀采集和盐酸溶液吸附采样等方法，在确定样品处理方法后，按规定时间或次数进行清洗，收集样品。

2.4 样品分析样品分析是验证反应釜清洗效果的关键步骤。

根据清洗前后的样品及其不同性质，可以选用不同的分析方法，如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和电化学分析等方法。

例如，在清洗反应釜的时候，需要对清洗前后反应釜腔内的残留物进行分析，以检测甲苯、氯苯和氟苯等元素残留量。

验证文件类别：验证方案文件编号： 00部门：生产部页码：第1页，共8页a精制生产用反应罐、压滤锅清洗验证方案起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1. 验证方案的组织与实施-------------------------------------------------------------32. 验证概述-------------------------------------------------------------------------33. 验证目的-------------------------------------------------------------------------34. 验证范围-------------------------------------------------------------------------35. 验证类型-------------------------------------------------------------------------36. 清洗验证程序---------------------------------------------------------------------37. 化学残留可接受限度设立依据-------------------------------------------------------48. 检测方法及样品检测---------------------------------------------------------------49. 验证结论-------------------------------------------------------------------------810. 验证监控-------------------------------------------------------------------------811. 再验证周期-----------------------------------------------------------------------8 12．QA审查意见----------------------------------------------------------------------8 13. 附件-----------------------------------------------------------------------------81.验证方案的组织与实施1.1人员培训和生产准备：日1.2生产验证： 0 日1.3验证方案起草、审核、批准：日1.5参考文件：《药品生产验证指南(2003)》2.验证概述本方案是对a原料药合成生产中直接接触物料的设备清洗方法的验证。

某制药公司车间工艺设备清洗验证方案制药公司车间工艺设备清洗验证方案的主要目的是确保所使用的清洗程序和设备能够有效地去除工艺设备上的污物和残留物，并确保清洗后设备符合卫生标准，以保证生产的药品质量和安全。

2. 适用范围本方案适用于制药公司车间内各类工艺设备清洗，包括但不限于反应釜、搅拌罐、管道、泵等。

3. 清洗程序制药公司应参考GMP规范和相应的清洁卫生标准，设计适合各类设备的清洗程序。

清洗程序应包括清洗剂的选择和使用方法、清洗水温度、清洗时间、清洗次数等要求。

4. 设备清洗验证设备清洗验证应包括以下步骤：4.1 清洗前验证在进行设备清洗前，应验证设备上的残留物是否符合GMP标准，包括有机残留物和微生物残留物。

4.2 清洗过程验证在清洗过程中应监测清洗剂浓度、清洗水温度、清洗时间等参数，确保清洗程序的有效性。

4.3 清洗后验证清洗后应对设备表面进行检查，确保清洗是否完全，同时采集设备表面样品进行微生物检测和有机残留物检测。

确认清洗后设备表面无残留物。

5. 记录和报告所有设备清洗验证的过程和结果应有详细的记录，包括清洗程序的执行记录、清洗参数监测记录、清洗后验证的检测结果等。

验证完毕后应出具验证报告，确保验证过程的可追溯。

6. 结论根据设备清洗验证的结果，确认设备清洗是否达到要求，如果发现异常，应及时对清洗程序和设备进行调整，并重新验证。

验证结果符合要求后，设备才能再次投入使用。

由于篇幅限制，我将继续补充一些相关内容，以便充分讨论制药公司车间工艺设备清洗验证方案。

7. 培训和管理为了确保设备清洗验证方案的有效实施，制药公司应对相关员工进行清洗程序的培训，包括清洗剂的正确使用方法、清洗参数的监测和记录要求、清洗后验证的方法等。

管理层应对清洗验证方案进行监督和管理，确保方案的合理性和有效性。

8. 风险评估在制定设备清洗验证方案时，制药公司应对清洗过程中存在的潜在风险进行评估，包括可能的交叉污染、清洗剂对设备材料的影响、清洗过程中的安全风险等。

2006年一车间超滤浓缩液贮罐硫酸双氢链霉素清洗验证方案文件编号：浓缩液贮罐清洗AmB-PV-F1 目的通过清洗验证，验证超滤浓缩液贮罐清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上硫酸双氢链霉素的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。

2 系统简介结晶罐是将两性霉素B脱色液进行结晶的主要设备。

以脱色前所加的工业乙醇量为基础，计算出脱色液中乙醇含量达到80%所需补加的水的体积。

检查并确认其他岗位不使用注射用水，以注射用水贮罐液位计量，将注射用水冷却后加入结晶罐，搅拌均匀。

调节结晶罐冷盐水阀，使罐内料液温度处于25～30℃。

检查并确认结晶罐搅拌转速在所需位置。

在搅拌状态下，经过精滤器缓慢加入已配好的三乙胺80%乙醇溶液并不断检测pH，调pH至5.0～5.2，停止搅拌，静置10～18小时。

抽掉上清液，打开搅拌，将结晶液压入过滤洗涤干燥机中。

结晶罐为河北天工化工机械制造有限公司生产的不锈钢制立式容器。

内壁、搅拌及内接管采用SUS316L不锈钢制作，夹套采用SUS304不锈钢制作。

电机、减速机、机架、联轴器为长城减速机厂产品，保证了传动系统的稳定性。

机械密封采用约翰克兰（天津）有限公司生产的带碎片井结构的密封，避免了机械密封碎片对产品的污染。

结晶罐为容积3m3，公称直径1500mm的内外抛光设备。

焊接采用电弧焊，设备内表面内电解抛光，内表面Ra0.3，外表面Ra0.6。

结晶罐内有变频锚式搅拌，排气口安装有过滤精度为0.2µm的呼吸器，进罐溶媒通过0.2µm的过滤器。

管路全部由不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲管。

采用两个喷淋球对设备的清洁，以达到彻底清洗的目的。

两性霉素B在生产过程中容易附着在结晶罐的内壁、搅拌桨等部位上。

在批号结束时，需要将这些残留在设备上的两性霉素B清洗干净才能进行下一批的生产。

两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。

目录1.目的 (2)2.范围 (2)3.职责 (2)4.定义与缩略语 (3)4.1定义 (3)4.2缩略语 (3)5.参考文件 (3)6.概述 (3)7.确认前准备 (3)7.1人员培训确认 (3)7.2文件的确认 (4)8.确认的实施 (4)8.1最终淋洗法 (4)8.2擦拭取样法 (4)8.3清洁验证检验方法 (5)8.4可接受限度 (5)8.5取样及检测情况 (6)8.6偏差管理 (7)8.7变更控制 (7)9 确认总结 (7)10 变更历史 (7)11附件清单 (8)1.目的生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2.范围验证范围为清洁规程、清洁的有效期，将从目测设备表面有无残留物，仪器检测设备内表面的化学残留量限度、微生物限度是否符合规定标准等方面检测评估。

3.职责生产开发部●负责起草确认方案；●负责审核确认方案和起草确认的报告；●负责收集文件资料；●负责提供验证所需的资料；设备部●计量人员负责对所用仪表、计量器具进行校验，并提供校验合格证明；质量保证部●负责验证方案和报告的审核；●负责过程监督，确保质量管理的原则体现在验证过程之中；●参与及指导验证的实施、结果评价；●协调验证中各相关部门；质量控制部●负责对验证方案的实施过程中与检测有关的活动；质量受权人4.定义与缩略语4.1 定义校验证明某个仪器或装置在适当的量程范围内所测得的结果与参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内；确认证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证的行为。

确认是验证的一部分，但单独的确认步骤不构成工艺验证；验证为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序；4.2 缩略语cGMP：现行药品生产质量管理规范VMP：验证主计划5.参考文件●EU GMP●WHO GMP●中国《药品生产质量管理规范（2010）》●消毒技术规范（2002版）6.概述对设备、容器具进行清洁是防止产品交叉污染的必要手段，通过有效的清洁，可将产品残留在设备中的物质，减少到最低限度，不影响产品质量和安全性。

1000L结晶罐清洗验证方案方案制订：制订日期：方案审核：审核日期：方案批准：批准日期：一、引言1、原料药车间的精烘包工段用来生产盐酸普萘洛尔、呋塞米等产品，所使用的结晶罐容积为1000L，搪玻璃材质，本验证将针对上述设备的清洗进行验证。

2、验证目的证明上述设备按规定的清洗程序完成清洗后，使用该类设备在更换品种或更换批号生产时没有来自上批产品及清洗过程中所带来的污染。

二、清洗操作程序1.清洗介质和用具。

1.1清洗用具：洁净抹布，洁净毛刷。

1.2清洗介质：纯化水2.清洗周期：每批生产结束后，设备检修后停用超过两天。

3.清洗操作步骤三、清洗验证重点验证项目对于结晶罐设备，其直接接触药品的设备表面主要是罐内壁，所以对该设备进行清洗验证时应重点对该罐内表面进行残留量检测，看其是否满足要求。

四、合格标准1．用干棉签擦拭取样：2．残留量限度的确定允许残留量计算公式W A=G B×109×10PPm/s公式中各参数含义分别为：W A——清洗后前一物料所允许的设备表面单位残留量（μg/㎝2）G B——清洗后待生产物料B的批产量（kg）S——设备与物料直接接触的内表面积（㎝2）五、参数确定1．对于1000L结晶罐①生产盐酸普萘洛尔产品时，S=10000 ㎝2，G B=50kg，W A=25μg/㎝2对于10只棉签（擦拭250㎝2表面积）擦拭下来的药物残留标准为：25×250×50%×0.100=400μg(考虑到擦拭的有效性为50%;另外,生产盐酸普萘洛尔产品时的所有设备总内表面积100000,因此该设备的分配系数为10000/100000=0.1000)精密称取盐酸普萘洛尔成品适量,配制成浓度为4.0μg/ml溶液，作为标准对照溶液。

将按下述取样方法取样后的溶液与该对照液作对比（对于盐酸普萘洛尔产品采用高效液相法）低于对照液的浓度即为合格。

②生产呋塞米产品时，S=10000 ㎝2，G B=50kg，W A=25μg/㎝2对于10只棉签（擦拭250㎝2表面积）擦拭下来的药物残留标准为：25×250×50%×0.100=400μg(考虑到擦拭的有效性为50%;另外,生产呋塞米产品时的所有设备总内表面积100000,因此该设备的分配系数为10000/100000=0.1000)精密称取呋塞米成品适量,配制成浓度为4.0μg/ml溶液，作为标准对照溶液。

反应釜清洁验证方案报告反应釜是一种用于化学反应或物理过程的设备，其使用非常普遍。

长期使用反应釜会导致一些问题，如反应物残留、废气排放等，因此定期对反应釜进行清洁和验证变得非常重要。

本文旨在提供一个反应釜清洁验证方案报告，以指导反应釜清洁和验证的实践操作。

1.清洁前的准备工作在清洁反应釜之前需要做好以下准备工作：（1）准备所需清洁工具：刷子、海绵、洗涤剂、橡胶手套、防护眼镜、呼吸面罩等；（2）检查反应釜，确定是否有残留的化学物品，是否需要预处理；（3）分离反应釜内盖、搅拌器等设备，并彻底清洁它们。

2.清洁程序2.1 预处理在清洁反应釜时，预处理非常重要。

预处理的过程包括以下几个步骤：（1）将反应釜倒置，并借助吸顶器，将残留物吸出；（2）彻底清洗反应釜，使用适量的清洗剂以去除釜内残留；（3）重复步骤1和2，直到釜完全清洗干净。

2.2 清洁清洁反应釜的步骤非常重要，因为任何未被清理的污垢或污染物可能对反应有负面影响，结果需要验证是否成功清洁了反应釜。

（1）将清洁剂加入反应釜中，占釜容积的约20%；（2）将反应釜加热至90摄氏度，15分钟持续时间；（3）关闭釜内高压蒸汽活塞阀门，打开紧急抽真空，釜内的污垢和清洗剂被抽出釜内并收集到紧急抽真空的收集器内；（4）冲洗反应釜，使用适量的PBS溶液清洗釜内。

2.3 验证清洁完成后，需要对反应釜进行验证以确保已成功清洁，验证程序需要以下几个步骤：（1）在反应釜中加入配合试剂-PBS；（2）将反应釜加热至约37摄氏度，10分钟的持续时间；（3）使用紧急抽真空将PBS样品从釜内吸出，准备至少4种样品；（4）使用pH测试仪测量各个样品的pH值；（5）将各个样品送到合格实验室进行GC-MS分析，以检测样品中是否有可溶性化合物残留。

3.清洁验证结果清洁验证结果通常是通过一系列化验和测量来获得的，这些检验和测量可以帮助确定反应釜是否干净，并且值得我们信任。

通常验证结果符合以下标准：（1）反应釜没有任何化合物残留，包括可溶性残留物；（2）反应釜中的可溶性残留物的浓度低于国际标准。

反应釜清洁验证方案报告反应釜是一种用于合成或反应化学物质的设备。

在化学反应结束后，需要对反应釜进行清洁验证，以确保下次使用时不会污染化学反应。

本文将提供一份反应釜清洁验证方案的报告。

一、实验目的1. 确认反应釜是否已清洁干净，以便下次反应时无污染。

2. 确认反应釜清洁验证结果是否达到指定的标准。

二、实验原理反应釜清洁验证主要通过对清洁水的分析来判断反应釜是否已清洁干净。

常用的分析指标有电导率、pH值、溶解氧等。

三、实验步骤1. 准备清洁水样。

取样器采样，样品时培养基平储罐样品与采样瓶中的水样混合而成，使其均匀混合。

2. 测量初始数据。

对清洁水样的电导率、pH值、溶解氧等指标进行测量，记录测量值。

3. 釜内加水，搅拌均匀。

加入适量的水，启动搅拌器，使水能够覆盖反应釜所有内表面。

4. 保持搅拌一定时间。

根据具体情况调节搅拌时间。

一般情况下，10-15分钟即可。

5. 排出清洁水。

将温度与搅拌速率调至适宜，将清洁水倾倒或吸出。

6. 测量最终数据。

使用相同的方法，对清洁水的指标进行测量，记录测量值。

四、实验结果与分析通过对清洁水的测量，我们得到了以下数据：初次测量：电导率为3.5 mS/cm，pH值为7.2，溶解氧为5 ppm。

最终测量：电导率为0.5 mS/cm，pH值为7.0，溶解氧为9 ppm。

可以看出，在清洗前和清洗后的三个指标均有不同程度的变化。

其中，电导率和溶解氧值均有较大的变化。

在清洗前，电导率和溶解氧值较高，说明反应釜内可能有杂质或未反应完全的物质。

通过清洗后，这两个指标的值明显降低，说明杂质或未反应完全的物质已经被清除。

pH值没有明显变化，说明反应釜内没有酸碱物质的残留。

以上数据表明，反应釜已被清洗干净，满足下一次使用的条件，清洁验证结果吻合规范标准。

五、实验结论根据实验结果分析，我们可以得出以下结论：1. 通过本次反应釜清洁验证，我们已经确定了反应釜已被清洗干净，符合使用标准。

2. 本实验所用的测量方法可以准确判断反应釜是否已被清洗干净。

反应罐设备验证方案验证方案目录1总论1.1概论1.1.1设备名称、规格、编号及生产厂家1.1.2用途1.1.3工作原理1.1.4简要操作1.2验证的目的1.3验证的目标1.4文件2安装验证2.1设备安装2.2公用介质的连接2.3仪器仪表验证2.4电源的连接2.5验证记录3运行验证3.1运转前验证3.2空载验证3.3负荷验证验证方案1总论1.1概论1.1.1设备名称、规格、材质、编号及附件规格1.1.2用途：1.1.3工作原理：为夹套式换热器，罐内的介质在搅拌条件下（充分均匀与罐壁接触），通过罐壁与夹套内的另一种介质进行换热，达到罐内介质预定的温度。

从完成化工生产中的各种反应。

1.1.4简要操作开启总开关→罐内加一定的介质→开启搅拌或罐内抽真空→开启夹套介质冷却或加热→加至一定温度，维持一定的时间→关闭夹套介质→关闭搅拌。

1.2验证的目的通过对反应罐的验证确认，在现有安装条件下，在任何情况下始终符合工艺要求和产品或中间体的质量标准。

1.3验证的目标1.3.1验证反应罐及附件的安装是否达到设计要求，布局管道连接是否合理、可靠、安全等。

1.3.2验证反应罐及附件质量情况，是否能达到国标或企标要求，这包括焊缝、搪玻璃不锈钢光洁度、麻点凹坑是否达标及高压探伤检查等。

1.3.3验证空载和负载运转条件下能否达到技术参数。

1.3.4验证搅拌器的搅拌效果混合时间1.3.5验证管道和罐体的密闭性。

1.3.6验证仪表仪器的正确性1.4文件2安装验证2.1 设备和安装2.1.1验证反应罐外表焊缝、材质及光洁度。

2.1.2验证平台安装、平台水平度及安装位置布局是否合理2.1.3验证介质管道材质、口径和壁厚2.1.4验证搅拌减速器转速、搅拌形式、搅拌材质、轴封形式、联轴器同心度。

2.1.5验证电源连接是否合理、正确。

2.1.6验证压力表、真空表、温度计安装位置和是否具有合格证和校验证。

2.1.7安装校验记录见附表23运行验证3.1运转前验证3.1.1验证反应罐本体质量⑴焊缝要求平整无明显凹凸，符合GB150－1989⑵搪玻璃不锈钢光洁度，无明显麻点凹凸坑。