拟胆碱药和抗胆碱药
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拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱(Acetylcholine )是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节,达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果,调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态,用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制,可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂,和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加,临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中,把胆碱受体依其对毒蕈碱(muscarine )和烟碱(nicotine )的敏感性,分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解,且选择性不高,未能直接用于治疗的目的。
长期以来,人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究,又得到一些胆碱受体激动剂,如卡巴胆碱(Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2(3H )-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香(Pilocarpine )中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57,分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心,本品的旋光值为[α]D 20 +80º~ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用,对汗腺、唾液腺的作用很大,造成瞳孔缩小,眼内压降低。
第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质,广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物(消化系统)局部麻醉药:在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到,在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉,是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同,可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一.胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体,分为:M受体——毒蕈碱(Muscarine)型受体N受体——烟碱(Nicotine)型受体M受体激动剂的临床应用M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代,N 样作用大为减弱,M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的,氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE )迅速催化水解,终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累,从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名:溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1.熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。
2.掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
3.熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二 . 教课内容1.掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
2.熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。
三. 教课学时:3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同,传统上被分为四大类,即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病,所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质,宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止起码发现了 3 类组胺受体,并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。
当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂,而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药,所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药,本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。
神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体,产奏效应。
以后,乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢,再为乙酰胆碱合成所用。
第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;硫酸阿托品的结构和性质特点;掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途;熟悉胆碱能药物的分类;熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点,并能举例;熟悉软药的概念和原理,以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用;了解毛果芸香碱的结构和用途;胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状;M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系;N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。
5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。
胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱,在胆碱能神经末稍内完成生物合成,具有内源性生物活性。
由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性,因此认为存在两种类型的胆碱能受体,即毒蕈碱样胆碱受体(简称M胆碱受体)和烟碱样胆碱受体(简称N胆碱受体),毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。
人体神经系统神经生理学分类:一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念:软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料的和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性的化合物。
如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在,在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应,以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物,解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒,成为比较安全的肌松药。
5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物(包括直接作用和间接作用的拟胆碱药)在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;缓解肌无力;治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。