“巯基-烯炔”点击反应在有机材料合成中的应用

如匍緒MW g Academic papers|材料科技与应用收稿日期：2020-07-25作者简介：章谏正(1985-)男，浙江人，硕士，研究方向：航空密封剂材料。

“藐基-烯/烘”点击反应在有机材料合成中的应用章谏正％任杰S刘艺帆I,吴松华I(1.中国航发北京航空材料研究院，北京100095；2.航空工业成都设计研究所，成都610091)摘要:“毓基-烯/块”(“Thiol-ene/yne”)光化学反应是近年来发展的一类新型的点击反应，具有高度的选择性,并可与多种化学合成方法交互使用，成为有机材料制备的又一重要途径。

文章介绍了“疏基-烯/块”点击反应及其反应机理，在此基础上着重介绍了 “疏基-烯/块”点击化学在材料表面改性、功能水凝胶制备、功能性聚合物微球、高度支化聚合物、杂化材料等领域的应用。

关键词:疏基-烯/烘;点击反应;合成中图分类号：0631.3文献标志码:A文章编号:1001-5922(2021)02-0056-07Application of u Thiol-ene/yneClick Reaction in OrganicMaterials SynthesisZhang Jianzheng1,Ren Jie2,Liu Yifan打Wu Songhua1(l.AECC Beijing Institute of Aeronautical Materials,Beijing100095,China;2.AVIC Chengdu Aircraft Design&Research Institute,Chengdu610091,China)Abstract:The photochemical reaction of"Thiol-ene/yne"is a new type of click reaction developed in recent years, which is highly selective and can be used interactively with a variety of chemical synthesis methods,which has be­come another important way of organic material preparation.This paper introduces the click reaction mechanism of "Thiol-ene/yne",and on this basis,it focuses on the application of"Thiol-ene/yne"click chemistry in the fields of material surface modification,functional hydrogel preparation,functional polymer microsphere preparation,highly supported polymer preparation,hybridization material preparation and so on.Key Words:Thiol-ene/yne;click reaction;synthesis点击化学(Click Chemistry)是由化学家Sharp­ass在2001年提出的一种新型有机合成概念m,点击反应是一种以碳-杂原子成键反应(C-X-C)为基础的组合化学新方法，并借助这些反应来简单高效地获得分子多样性。

学校代号*****学 号 ************分 类 号O63 密 级硕士学位论文硫醇-烯烃click反应机理的理论研究学 位 申 请 人聂智华指 导 教 师黎华明 教授方德彩 教授学 院 名 称化学学院学 科 专 业 高分子化学与物理研 究 方 向 高分子合成与应用二零一一年五月十二日Theoretically Study on the Mechanism of Thiol-Ene Click ReactionCandidate Zhihua NieSupervisor Prof. Huming LiProf. Decai FangCollege ChemistryProgram Polymer Chemistry & PhysicsSpecialization Polymer Synthesis & ApplicationDegree Master of ScienceUniversity Xiangtan UniversityDate May, 2011湘潭大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。

除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。

对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。

作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。

本人授权湘潭大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。

涉密论文按学校规定处理。

作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日摘要Click化学的概念是由Sharpless等人在2001首先提出，由于click反应高效性、高选择性，反应条件的温和性以及反应底物的普适性，在有机合成化学、高分子合成化学、药物化学、生物化学等领域得到了广泛应用。

点击化学的进展及应用点击化学（Click chemistry），又称“链接化学”、“动态组合化学”，意为通过小的化学单元的连接，以较高的产率快速地进行化学合成，得到目标产物。

这一概念最早由Barry Sharpless于2001年提出，在化学合成领域引起极大的关注，点击化学的主要特征有产率高，无副产物或副产物无害，反应原料易得，条件简单，选择性强，需较高热力学驱动力等[1]。

经过十余年的发展，点击化学在有机合成方面有着很大的贡献，更是在药物开发和生物医用材料合成等诸多领域中成为最为吸引人的合成理念。

本文主要介绍了一些经典的点击化学反应体系，并且结合其在有机合成中的实际应用，着重探讨与其相关的一些科研成果，主要包括组织再生，靶向药物递送，纳米材料表面修饰等几个方面。

点击化学反应主要有4种类型，环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。

环加成反应中，Huisgen环加成（CuAAC）是点击化学反应最为经典的体系，即叠氮化物与末端或内部炔烃之间在一价铜催化下，进行1,3—偶极环加成，得到1,2,3—三唑。

叠氮化物与末端炔基容易安装在分子中，且较为稳定，该反应速率快，副产物少，广泛应用于在聚合物偶联、后修饰中，但催化所需的一价铜的毒性限制了其应用。

因此，环张力引发的叠氮—炔环加成（SPAAC）被提出，由环烯和叠氮化物进行反应。

此反应最大的改善在于无铜点击化学反应，避免了一价铜的毒性，通过叁键的角应变以及存在于环烯中的环应变提高了反应速率。

但上面两个反应中用到叠氮化物，在反应的过程中具有一定的危险性。

另外，我们极为熟悉的Diels—Alder反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯，也属于点击化学的这一类型[1]。

图1 Huisgen环加成反应图2 叠氮—炔环加成反应图3 Diels—Alder反应巯基—烯反应是碳碳多键加成类型的主要反应，具有立体选择性、高产率等点击化学的特性，可在光或热引发下进行，常用于树枝状聚合物的合成与材料表面修饰，在材料和生物医学科学中有很多应用。

巯基-烯点击化学法制备还原响应两亲性聚合物卢彦兵;谢元彬;夏迎春【摘要】Amphiphilic triblock copolymer mPEG-b-P1-b-mPEG,with disulfide bond in the main chain of the hydrophobic block,was prepared from cystamine dihydrochloride,allyl chloroformate,1,6-hexanedithiol and monomethoxy poly (ethylene glycol) with a thiol end group through thiolene click chemistry method.Self-assembly of the obtained mPEG-b-P1-b-mPEG was further investigated.The results showed that the critical micelle concentration of the amphiphilic block polymer was 0.032mg/mL,and the average diameter of the micelle was about 61.3 nm.The loaded model drug Nile Red could be released from the micelles in the presence of DTT,indicating the reduction responsiveness of the obtained amphiphilic copolymer.Therefore,these findings suggested the potentialsof the amphiphilic copolymers as smart intracellular drug delivery systems.%以胱胺二盐酸盐、氯甲酸烯丙酯、1,6-己二硫醇及端巯基聚乙二醇单甲醚等为原料,通过巯基-烯点击化学反应,合成了疏水段含二硫键的两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1-b-mPEG.对mPEG-b-P1-b-mPEG在水溶液中的自组装行为进行了深入的研究.结果表明,mPEG-b-P1-b-mPEG的临界胶束浓度为0.032 mg/mL,形成胶束的平均粒径为61.3 nm.包载模拟药物尼罗红的释放行为研究表明,在D,L-二硫苏糖醇(DTT)存在的条件下,包裹在胶束中的尼罗红可以被释放出来,显示出快速的还原响应性能,表明合成的两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1-b-mPEG有望作为疏水性药物载体,应用于药物控释领域.【期刊名称】《湖南大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(044)006【总页数】5页(P96-100)【关键词】两亲性聚合物;巯基-烯点击化学;还原响应性;胶束;药物控释【作者】卢彦兵;谢元彬;夏迎春【作者单位】湖南大学化学化工学院,湖南长沙,410082;湖南大学化学化工学院,湖南长沙,410082;湖南大学化学化工学院,湖南长沙,410082【正文语种】中文【中图分类】O633.3作为环境响应聚合物的一种，分子结构内含二硫键的还原响应聚合物引起了人们的关注.二硫键具有在体内血液循环过程中可以长期稳定存在,但是在存在还原剂的条件下会发生断裂.癌细胞与正常细胞相比含有大量的谷胱甘肽(GSH)，作为一种还原剂，它在癌细胞中的量足可以将二硫键还原.根据这一特性，设计研发了大量具有二硫键的还原响应性聚合物胶束[1-3].Tang等[4]合成了一种以聚磷酸酯作为亲水链段、聚己内酯作为疏水链段，中间用二硫键连接的两亲性聚合物聚己内酯-聚磷酸酯(PCL-SS-PEEP).在体外药物释放的检测中发现包载有阿霉素(DOX)的这种胶束，在10 mM GSH存在下，100 h内DOX基本全部释放完毕，而在没有GSH 存在条件下，载药胶束在100 h内只释放出约40%的DOX药物.Wei等[5]通过可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)合成了聚乙二醇-b-聚(N-羟丙基甲基丙烯酰胺)-硫辛酸(PEG-b-PHPMA-LA).两亲性聚合物PEG-b-PHPMA-LA可以在催化剂DTT(D,L-二硫苏糖醇)的作用下,发生核交联,使得形成的胶束变得更加稳定.在没有DTT的作用下,经过24 h后，没有交联的胶束的DOX释放量达到85%,而交联后的胶束的DOX释放量只有20%左右.当DTT的浓度为10 mM时,经过24 h后,交联后的胶束的DOX释放量达到90%.Liu等[6]以二硫二吡啶和1,6-己二硫醇为原料，通过缩聚反应，制备了端基为二硫吡啶、主链中含二硫键的聚合物，进而通过选择性巯基-二硫键交换反应，合成了ABA型两亲型三嵌段聚合物,对其还原响应性能进行了深入的研究，合成路线见图1.本文以胱胺二盐酸盐、氯甲酸烯丙酯、1,6-己二硫醇及端巯基聚乙二醇单甲醚等为原料，通过连续的巯基-烯点击化学，将二硫键引入聚合物疏水链段，制备具有还原响应性的两亲性聚合物，对其自组装行为及聚合物胶束的还原响应性能进行深入的探索.1.1 实验原料胱胺二盐酸盐(97%)、氯甲酸烯丙酯(分析纯)、安息香二甲醚(分析纯)、D,L-二硫苏糖醇(分析纯)及1,6-己二硫醇(98%)购自上海安耐吉试剂有限公司；端巯基聚乙二醇单甲醚(自制[7]，聚乙二醇单甲醚数均分子量2000)；其它溶剂均为化学纯. 1.2 实验方法1.2.1 含二硫键的二烯丙基单体M1的制备称取4.50 g(0.02 mol)胱胺二盐酸盐溶解于80 mL H2O/1,4-二氧六环混合溶剂(体积比为1∶1)中;加入13.44 g(0.16 mol)碳酸氢钠，0 ℃条件下搅拌至不再有气泡生成.用恒压滴液漏斗逐滴滴加6.03 g(0.05 mol)氯甲酸烯丙酯，室温下反应24 h之后停止反应.向溶液中加入100 mL饱和食盐水，用100 mL二氯甲烷萃取四次；萃取液经无水硫酸钠干燥后旋蒸得到无色油状物质，柱分离(二氯甲烷为洗脱剂)后得白色晶体含二硫键的二烯丙基单体M1，产率为54%.1H NMR (400 MHz，CDCl3，TMS)：δ (ppm)：2.75 (t，4H)，3.45 (m，4H)，4.5 (d,4H)，5.15 (d，2H)，5.25 (d,4H)，5.86 (m，2H).1.2.2 端基为烯丙基的疏水聚合物P1的制备称取合成的含二硫键的二烯丙基单体M1 0.40 g(1.25 mM)溶解于1 mL N,N-二甲基酰胺(DMF)中，加入15 mg(0.058 mM) 安息香二甲醚(DMPA)及0.156g(1.04 mM)1,6-己二硫醇后，室温下365 nm紫外光照2 h，生成白色沉淀，停止反应.白色沉淀离心后，加入2 mL三氯甲烷将其完全溶解，再加入冰乙醚，析出白色絮状物，离心后得到棕黄色油状物质，甲醇洗涤三次后真空干燥得棕黄色的端基为烯丙基的疏水聚合物P1，产率为78%.1.2.3 两亲性三嵌段聚合物mPEG-b-P1-b-mPEG的制备称取合成的疏水段聚合物P1 0.1 g(0.018 mM)溶解于1 mL三氯甲烷溶中，加入0.12 g(0.056 mM)端巯基聚乙二醇单甲醚 (mPEG-SH)和15 mg(0.058mM)DMPA，室温下365 nm紫外光照0.5 h.将溶液用去离子水透析24 h(选择截止分子量为3500 Da的透析袋，隔12 h换一次去离子水)除去三氯甲烷.得到的白色固体真空干燥后得到两亲性三嵌段聚合物mPEG-b-P1-b-mPEG 148 mg，收率为83%.a聚合物的数均分子量(Mn，GPC)和分散性系数(Mw/Mn)由GPC测定.b数均分量(Mn，NMR)由1H NMR测定.1.2.4 聚合物胶束的制备称取5 mg mPEG-b-P1-b-mPEG溶解于1 mL DMF中，快速搅拌下缓慢滴加10 mL去离子水，继续搅拌2 h.将溶液用去离子水透析24 h(选择截止分子量为3500 Da的透析袋，隔12 h换一次去离子水)除去DMF溶剂.用去离子水将聚合物溶液定容至25 mL，得到浓度为0.2 mg/mL的聚合物胶束.1.2.5 聚合物临界胶束浓度的测定以疏水性尼罗红为探针，采用荧光光谱法测定聚合物临界胶束浓度.取30 μL浓度为0.1 mg/mL的尼罗红四氢呋喃溶液，用微量注射器注入小玻璃瓶.在蒸干四氢呋喃后，加入4 mL的胶束溶液，胶束溶液的浓度从0.2到2×10-4 mg/mL不等.然后继续搅拌溶液12 h进行荧光测试.测试激发波长为550 nm，发射光谱扫描范围为560 nm到750 nm.1.2.6 聚合物胶束还原响应性能测试在尼罗红浓度为1.5×10-3 mg/mL的条件下，分别测试在含和不含10 mM DTT时mPEG-b-P1-b-mPEG胶束(0.2 mg/mL)的荧光发射光谱的变化1.3 表征与测试单体及聚合物的1H NMR核磁共振谱由INOVA-400核磁共振仪测得，以TMS为内标.嵌段共聚物的凝胶渗透色谱由Waters 1515凝胶渗透色谱仪在THF溶液中测得，使用标准聚苯乙烯为参照.荧光光谱由HITACHI F-4600荧光分光光度计在激发和发射狭缝宽度均为5.0 nm的条件下测得.透视电镜图由Tecnai G2 F20S-twin透射电子显微镜在80 kV的条件下测得.动态光散射测试使用了Nano-ZS9电动电位和粒子分析仪.2.1 两亲性三嵌段聚合物mPEG-b-P1-b-mPEG的合成与表征以胱胺二盐酸盐、氯甲酸烯丙酯为原料，合成了分子结构中含二硫键的二烯丙基单体M1，进而与1,6-己二硫醇在365 nm紫外光照下，利用巯基-烯点击化学反应，制备端基为烯丙基结构的疏水性聚合物，结果见表1.当两种单体物质的量比为1.2∶1时，通过核磁共振谱图积分面积计算得到的聚合物分子量为4.1 kDa，GPC 测试结果表明聚合物的分子量呈单峰状.同样，利用巯基-烯点击化学反应，合成的端基为烯丙基的疏水聚合物P1与端巯基聚乙二醇单甲醚进行反应，制备疏水段含二硫键的两亲性三嵌段聚合物，其核磁共振谱图见图2.由mPEG-b-P1a-b-mPEG 的1H NMR可以看出，单体M1及疏水聚合物P1在5～6 ppm之间的对应于双键的质子峰消失，且在3～3.5 ppm附近出现mPEG的吸收峰，表明嵌段聚合物已经成功制备.2.2 两亲性聚合物的自组装两亲性聚合物可以在选择性溶剂中自组装形成聚合物胶束或者囊泡等组装体.通过溶剂交换法制备了mPEG-b-P1-b-mPEG聚合物胶束，并对其自组装进行了深入的研究.从图3中可以看出，当聚合物浓度低于一定值时，尼罗红的荧光强度基本保持不变，这说明此时的聚合物浓度低于聚合物的临界胶束浓度，没有形成聚合物胶束，但是当胶束浓度超过时，荧光强度则快速增加，这表明聚合物溶液浓度达到了聚合物的临界胶束浓度，尼罗红被包裹在了胶束的疏水区域内.图3(b)中，交点所对应的胶束浓度就是两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1-b-mPEG的临界胶束浓度，为0.032 mg/mL.采用TEM和DLS对两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1-b-mPEG胶束的形貌以及平均粒径进行了测试.TEM测试结果显示，聚合物胶束为球型，平均粒径为50 nm 左右.而DLS测试聚合物胶束的平均粒径是在61.3 nm，胶束粒径分布较窄，PDI 为0.216.两种测试中胶束平均粒径的差异主要是由于TEM测试制样过程中，胶束外壳PEG在干燥时失水收缩，导致胶束的平均粒径小于在其水溶液中的平均粒径[8～10].2.3 聚合物胶束的还原响应性研究由于疏水链段主链结构中含可被还原而断裂的二硫键，利用DLS对两亲性mPEG-b-P1a-b-mPEG胶束在加入还原剂DTT后的粒径变化进行了测试，结果见图3(d).由图3(d)可以看出，在加入DTT后，聚合物胶束的粒径迅速变小，2 h和5 h时聚合物胶束的平均粒径分别减小为31.1 nm和21.5 nm.这主要是由于DTT存在时，聚合物主链的二硫键被还原而发生断裂，使得聚合物胶束结构被破坏.为进一步考察mPEG-b-P1a-b-mPEG聚合物胶束的还原响应性能及其在药物控释领域的应用可能性，对包载模拟药物尼罗红分子的聚合物胶束在DTT存在下的释放行为进行了研究.如图4所示，无DTT存在时，尼罗红的荧光强度缓慢下降.而DTT存在时，由于疏水链段主链中的二硫键断裂，聚合物胶束被破坏，尼罗红分子被释放进入水溶液中，荧光强度迅速下降，12 h时荧光强度减小40%左右，48 h时荧光强度保持在20%左右.结果表明，所合成的两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1a-b-mPEG胶束具有良好的还原响应性能，可在还原剂存在时快速释放所包载的疏水性药物.利用巯基-烯点击化学反应制备了具有还原响应的两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-P1-b-mPEG，对其结构、自组装行为以及还原响应性能进行了深入的研究.结果表明，mPEG-b-P1-b-mPEG具有较低的临界胶束浓度，在水中自组装形成的球形胶束的平均粒径为61.3 nm.在DTT存在的条件下，包载在胶束中的尼罗红可以被快速释放，48 h时释放率可达80%.这类具有还原响应的聚合物胶束有望用作聚合物药物载体，有效地运输和释放疏水性药物.【相关文献】[1] RYU J H，ROY R，VENTURA J, et al.Redox-sensitive disassembly of amphiphilic copolymer based micelles [J].Langmuir，2010，26(10)：7086-7092.[2] KOO A N，LEE H J，KIM S E，et al.Disulfide-cross-linked peg-poly(amino acid)s copolymer micelles for glutathione-mediated intracellular drug delivery [J].Chemical Communications，2008，48(1)：6570-6572.[3] SUN H，GUO B，LI X，et al.Shell-sheddable micelles based on dextran-ss-poly (ε-caprolactone) diblock copolymer for efficient intracellular release of doxorubicin [J].Biomacromolecules，2010，11(4)：848-854.[4] TANG L Y，WANG Y C，LI Y，et al.Shell-detachable micelles based on disulfide-linked block copolymer as potential carrier for intracellular drug delivery [J].Bioconcugate Chemistry，2009，20(6)：1095-1099.[5] WEI R，CHENG L，ZHENG M，et al.Reduction-responsive disassemblable core-cross-linked micelles based on poly(ethylene glycol)-b-poly(n-2-hydroxypropyl methacrylamide)-lipoic acid conjugates for triggered intracellular anticancer drug release[J].Biomacromolecules，2012，13(8)：1525-7797.[6] LIU X Y，HE J W，HU D，et al.Facile synthesis of a reduction-responsive amphiphilic triblock polymer via a selective thiol-disulfide exchange reaction [J].RSC Advances，2014，4(90)：48897-48900.[7] LIU X Y，HE J W，NIU Y L，et al.Photo-res ponsive amphiphilic poly(α-hydroxy acids) with pendent o-nitrobenzyl ester constructed via CuAAC reaction [J].Polymers for Advanced Technologies，2015，26(5)：449-456.[8] HU D，LI Y F，NIU Y L，et al.Photo-responsive reversible micelles based on azobenzene-modified poly(carbonate)s via azide-alkyne click chemistry[J].RSC Advances，2014，4(89)：47929-47936.[9] LI Y F，NIU Y L，HU D，et al.Preparation of Light-responsive polyester micelles viaring-opening polymerization of O-carboxyanhydride and azide-alkyne click chemistry [J].Macromolecular Chemistry and Physics，2015，216(1)：77-84.[10]HU D，PENG H，NIU Y L，et al.Reversibly light-responsive biodegradablepoly(carbonate)s micelles constructed via CuAAC reaction [J].Journal of Polymer Science，Part A：Polymer Chemistry，2015，53(6)：750-760.。

基于巯基的点击反应与RAFT功能性聚合物的合成摘要:点击化学由于其高效、可靠、高选择性等特点，可来实现碳杂原子连接，低成本、快速合成大量新化合物，在复杂结构聚合物制备上得到关注与应用。

可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合作为一种新型活性自由基聚合方法，由于其具有单体适用面广、聚合条件温和、不受聚合方法的限制等优点，已经成为聚合物分子设计的有效手段之一。

两者相结合可以制备多种具有特殊结构功能性的聚合物，这一联用技术也越来越引起研究者们的重视。

而近年来又出现了基于巯基的点击反应，如巯基-烯、巯基-炔、巯基-异氰酸酯、巯基-环氧化物以及巯基-卤代烃等新型点击反应与RAFT聚合相结合在功能性聚合物的制备和修饰中的应用，相信这种手段的与RAFT结合将发挥更积极的作用。

关键词:点击化学、RAFT、巯基、功能性聚合物1.可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)1998年，澳大利亚化学家Rizzardo等首次提出了可逆加成-断裂链转移自由基聚合( RAFT)的概念。

RAFT聚合是活性自由基聚合中的一种，它可以实现活性/可控聚合。

在RAFT聚合中，通常加入双硫酯衍生物SC(Z)S—R作为链转移试剂(CTA)。

其机理可以这样描述:双硫酯衍生物能迅速捕捉聚合体系中的自由基，形成稳定的自由基，这种稳定自由基不会引发单体聚合，而是迅速裂解生成化合物和新自由基R?。

R?可以引发单体聚合形成链自由基Pm?，它又迅速地被裂解的化合物捕捉。

这样，一个新的快速平衡就建立起来，从而控制聚合物分子量，得到分子量分布比较窄的聚合物。

RAFT聚合采用的CTA通常有二硫代酯化合物，三硫代酯化合物等。

引发剂可采用普通的自由基引发剂，如偶氮或过氧化物引发剂，也可以通过热引发、紫外光引发等。

RAFT聚合单体适用面广、聚合条件温和、聚合方法不受限制，聚合单体可以带羧基、酯基、氨基以及二硫键等官能团，反应温度和溶剂没有特别的限制，聚合方法可采用本体聚合、溶液聚合、乳液聚合以及悬浮聚合等。