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ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录1介绍2杂质的分类3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质3.2无机杂质3.3溶剂4分析方法5各批次产品杂质含量的报告6规范中所列的杂质检查项目7杂质的界定8术语附件1：阈值附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表附件3：鉴定和界定判断图新原料药中的杂质1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：✧化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
✧安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2杂质的分类杂质可分为下列类型：✧有机杂质（与工艺和药物有关的）✧无机杂质✧溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。
包括：✧起始物✧副产物✧中间体✧降解产物✧试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：✧试剂、配位体、催化剂✧重金属或其他残留金属✧无机盐✧其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP 来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
诱变性杂质评估和控制（中文翻译）-图文ICHM7（tep4)诱变性杂质评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH三方协调指南2022-06-231.概述原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
在ICHQ3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，对DNA活性杂质给出了有限的指南。
本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制。
本指南意在补充ICHQ3A(R2)、Q3B(R2)（注解1）和ICHM3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参考文献3）。
本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现出可忽略不计的致癌风险。
指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议。
2.指南适用范围本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南。
它也适用于已上市药物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。
当上述申报符合以下情形时：—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响在本指南中所描述的对杂质潜在诱变性的评估不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料。
本指南不适用于药物包材中的可浸出杂质，但指南中限制潜在致癌风险的安全风险评估原则在一定情况下是可以使用的。
如果辅料是首次用于药物中，且是化学合成的，则本指南的安全风险评估原则可以适用于辅料中的杂质。
3.通用原则本指南关注的焦点为可与DNA反应的物质，这些物质在较低水平时也可能会直接引起DNA损伤，导致DNA诱变，从而引发癌症。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新原料药中的杂质Q3A(R2)ICH第四阶段的版本2006年10月25日按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q3A(R2)ICH第四阶段的现版本新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。
推荐给ICH三方管理部门采纳。
附件2于2006年10月25日进行过修订。
目录1.介绍 (1)2.杂质的分类 (1)3.杂质报告和控制的合理性 (2)3.1有机杂质...................................... . (2)3.2无机杂质 (2)3.3溶剂 (2)4.分析方法 (2)5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3)6.质量标准中的杂质检查项目 (4)7.杂质的界定 (5)8.术语 (6)附件1 (8)附件2 (9)附件3 (10)新原料药中的杂质1.介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。
本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：* 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。
* 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。
2.杂质的分类杂质可分为下列类型：* 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。
* 无机杂质* 残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。
包括：* 起始物* 副产物* 中间体* 降解产物* 试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：* 试剂、配位体、催化剂* 重金属或其他残留金属* 无机盐* 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。
目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)2003.2.6现行第4版新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂4. 3 术语-“中间条件检测”2.下列章节中，长期实验储存条件30℃±2℃/65%RH±5%可以替换25℃±2℃/60%RH±5%1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况3. 长期实验储存条件增加30℃±2℃/35%RH±5%作为25℃±2℃/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中：1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂中间条件储存环境可以由30℃±2℃/60%RH±5%转为30℃±2℃/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
ICH_Q3c_杂质：残余溶剂的指导原则（中文版）纯净版杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表 1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
ichq3a杂质限度
【检验要求：】
一、基本要求
1. 管理组织：
针对粗杂质限度，采取一套科学、完善的管理机制，细化管理流程，按照要求完成粗杂质限度的检测及超限处理工作。
2. 技术要求：
（1）粗杂质限度的检测仪器：采用目前用于检测仪器应具备可靠的稳定性，精度及准确度等技术性能指标；
（2）粗杂质检测方法：采用目前有效的检测方法，在检测环境下灵活运用，严格控制检测精度等；
（3）粗杂质限度标准：按照相关规定，建立合理的粗杂质限度标准，禁止盲目放宽限度，以保证材料质量。
二、详细要求
1. 根据厂家设计的检测仪器，对粗杂质限度进行检测；
2. 针对检测结果，对超过限度的材料进行分析，以便及时采取正确的措施；
3. 定期对粗杂质限度标准进行评估，并在必要时进行调整，确保标准的合理性和可行性；
4. 建立一套完善的管理规定，包括有关粗杂质限度检测的流程、方法、时间等；
5. 加强检验人员的培训，确保检测人员熟悉粗杂质限度检测的
专业知识，及时准确的完成检测工作。
Q3A 新原料药的杂质1．序言本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时对其杂质的含量界定提供指导。
该指南不适用于临床研究开发阶段的新原料药药。
以下类型的原料药不在该指南的覆盖范围之内：生物制品/生物技术产品、多肽、核苷酸类、放射性药物、发酵产品和从发酵产品衍生而来的半合成产品、植物药和源于动物或植物的天然产品。
新原料药中的杂质分两个方面阐述：化学方面：包括杂质的分类和鉴别、报告的产生、在规格中杂质的列表以及对分析方法的简要讨论。
安全性方面：包括对在用于安全性和临床研究的新原料药各批次中不存在的，或实际含量水平很低的杂质进行界定而提供专门的指导。
2．杂质的分类杂质可分为以下类型：●有机杂质（与工艺和药物相关的）●无机杂质●残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产和（或）储存过程中产生。
这些杂质可能是已鉴别或未鉴别的、挥发性的或不挥发性的。
包括：●起始原料●副产物●中间体●降解产物●试剂、配位体和催化剂无机杂质可能来源于生产工艺，它们一般是已知和被鉴别的。
包括：●试剂、配位体和催化剂●重金属或其它残留的金属●无机盐●其它物质（如过滤助剂、活性炭等）溶剂是用于在新原料药合成中溶液或悬浊液制备用的无机或有机液体。
因为这些溶剂一般都有已知的毒性，所以选择对其适当的控制就容易实现（参见关于残留溶剂的ICH指南Q3C）。
不包括在本指南中的杂质是：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP的要求做更多的说明）；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。
3．杂质报告和控制的基本原则3．1有机杂质申请人应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。
概述应对合成中的化学反应、由原材料带来的杂质而形成的新原料药的杂质档案和可能的降解产物进行合理的、科学的评估。
这些讨论限于那些根据化学反应和相关条件的知识而可能会产生的杂质。
此外，申请人还应对在新原料药中检测杂质的实验室研究工作进行概述。
GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素杂质指南Q3D1. INTRODUCTION 介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。
由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。
本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。
如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。
本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。
在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。
另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。
本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。
该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。
2. SCOPE 范围本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USEICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINEI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESQ3A(R2)Current Step 4 versiondated 25 October 2006This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Q3A(R2) Document HistoryCurrent Step 4 versionI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESICH Harmonised Tripartite GuidelineHaving reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 7 February 2002, this guideline is recommended foradoption to the three regulatory parties to ICH.Attachment 2 has been revised on 25 October 2006.TABLE OF CONTENTS1.PREAMBLE (4)2.CLASSIFICATION OF IMPURITIES (4)3.RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROLOF IMPURITIES (6)3.1Organic Impurities (6)3.2Inorganic Impurities (7)3.3Solvents (7)4.ANALYTICAL PROCEDURES (8)5.REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES (9)6.LISTING OF IMPURITIES IN SPECIFICATIONS (10)7.QUALIFICATION OF IMPURITIES (12)8.GLOSSARY (14)ATTACHMENT 1 (17)ATTACHMENT 2 (18)ATTACHMENT 3 (20)I MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCES新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言This document is intended to provide guidance for registration applications on the content and qualification of impurities in new drug substances produced by chemical syntheses and not previously registered in a region or member state. It is not intended to apply to new drug substances used during the clinical research stage of development. The following types of drug substances are not covered in this guideline: biological/biotechnological, peptide, oligonucleotide, radiopharmaceutical, fermentation product and semi-synthetic products derived therefrom, herbal products, and crude products of animal or plant origin.本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
新药制剂中的杂质1．介绍1．1 本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中， 对其杂质含量和杂质界定的申报提供指导， 制 备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
1．2 背景本指导原则作为“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视 作基本准则。
1．3 本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装/密封 系统的反应产物(本原地统一称作降解产物)。
它不包括赋形剂产生的杂质，以及用于临床研 究开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性 药物、发酵制品及其半合成、草药和来源于动植物的粗制品。
不包括：(1)外源性污甲(不应 该存在于新药制剂中，可以用 GMP 来控制)； (2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3) 对映体杂质。
存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控， 除非它们也属于降解产物。
2．指导原则2．1 分析方法在申请注册或上市的文件中， 应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的 并适合的内容。
应能有效地论证特定的分析方法， 能使新原料药的杂质与制剂中的确定或未 确定的降解产物无相互干扰或者可以分离开来。
降解产物的量可以用一系列的技术手段测定， 包括诸如降解产物本身的响应值与合适的 参比对照品的响应值之间的比较， 或与新原料药自身的响应值相比较。
在控制降解产物的分 守方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。
原料药可被用来估测降 解产物的量。
当响应因子不接近时，如果应用校正因子或高估降解产物的话，则仍可用该方 法。
用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和规范常常是基于分析方法学上的假设 （如相同的检测响应）。
这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。
用于研制开发期间的制 剂和模拟上市工艺生产制剂，分析方法上如有差异，亦应进行讨论。
新药制剂中的杂质1介绍11 本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中对其杂质含量和杂质界定的申报提供指导制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
12 背景本指导原则作为“新原料药中的杂质”指导原则的附件“新原料药中的杂质”应被视作基本准则。
13 本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和或内包装/密封系统的反应产物本原地统一称作降解产物。
它不包括赋形剂产生的杂质以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成、草药和来源于动植物的粗制品。
不包括1外源性污甲不应该存在于新药制剂中可以用GMP来控制2多晶型一种新原料药的固态性质3对映体杂质。
存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控除非它们也属于降解产物。
2指导原则21 分析方法在申请注册或上市的文件中应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容。
应能有效地论证特定的分析方法能使新原料药的杂质与制剂中的确定或未确定的降解产物无相互干扰或者可以分离开来。
降解产物的量可以用一系列的技术手段测定包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比对照品的响应值之间的比较或与新原料药自身的响应值相比较。
在控制降解产物的分守方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。
原料药可被用来估测降解产物的量。
当响应因子不接近时如果应用校正因子或高估降解产物的话则仍可用该方法。
用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和规范常常是基于分析方法学上的假设如相同的检测响应。
这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。
用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产制剂分析方法上如有差异亦应进行讨论。
22 报告的说明和杂质的控制申报者应总结在制剂的稳定性考察中所发现的降解产物。
该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和或直接接触容器反应所产生杂质的科学评价。
