特发性IPF肺纤维化治疗展望

万方数据万方数据万方数据·１４０２·笪堕堕咝塑查！！！！堡！！旦笙！！鲞釜！！塑！！！』曼墅丛！：型！！！竺生！！！！！：∑！！：！！：盥！：！！治疗方向包括抑制细胞冈子、抗纤维化制剂、新的抗氧化剂以及基冈治疗。

目前大部分药物处于ｆＩ｛｝ｉ床试验的早期阶段，需大量的ｌ临床研究来证实其治疗的有效性。

随着免疫学与分子生物学等相关学科的发展以及对ＩＰＦ发病机制认识的不断深入，相信肺纤维化的治疗一定会取得突破性的进展。

参考文献［１］朱元珏，陈文彬．呼吸病学．北京；人民卫生出版社，２００３１０７１—１０８１．［２］［３３Ｅ４３Ｅｓ］［６］［７３侯杰．特发忭肺纤维化．中国厂矿医学。

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裴建奎。

孟增果，邢渊．特发性肺（问质）纤维化治疗进展．中国初级卫牛保健。

药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用研究
药物治疗在特发性肺纤维化 IPF）治疗中的应用研究主要包括以下几种药物：
1. 尼达尼布 Nintedanib）：研究表明，尼达尼布对IPF患者有改善肺功能或减缓肺功能下降的作用。

2. 吡非尼酮 Pirfenidone）：在ASCEND研究中，吡非尼酮被用于特发性肺纤维化 IPF）患者，但该研究未能达到其主要终点 在12个月6MWD的变化）。

3. 波生坦：这是一种双ET受体拮抗剂，在小鼠模型中已经显示出减少沉积在肺中胶原的疗效。

然而，BUILD-1研究未能证明波生坦对IPF 患者的疗效。

4. 干扰素γ-1b：这是一种具有抗纤维化、抗增殖和免疫调节作用的细胞因子。

早期研究表明，皮下应用IFN-γ-1b 200 mg，3次/周），加上每日泼尼松龙与单独使用泼尼松龙，肺总量和动脉氧局部压力都得到显著的改善。

然而，在之后的研究中，IFN-γ-1b未能证明其对IPF患者的疗效。

总的来说，药物治疗在特发性肺纤维化治疗中的应用仍在进行中，仍需更多的研究来探讨其治疗效果。

同时，医生应评估每个患者的病情和治疗效果，制定个性化的治疗方案。

特发性肺间质纤维化的药物治疗摘要】特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、高度致死性肺间质疾病，病理改变为寻常型间质性肺炎(UIP)，中位存活时间仅为28年，是严重危害人类健康的主要疾病之一。

目的讨论特发性肺间质纤维化的药物治疗。

方法根据患者具体病况选择不同药物进行治疗。

结论环磷酰胺可以在使用糖皮质激素治疗的同时开始使用，也可以用于糖皮质激素抵抗的患者。

但由于担心其副作用，一定程度上限制了环磷酰胺的使用。

硫唑嘌呤治疗原则与环磷酰胺相似。

与大剂量糖皮质激素相比较，小剂量糖皮质激素加硫唑嘌呤疗效相似，并不能明显改善患者的肺功能，但不良反应不大，国外使用较广泛。

环孢霉素A有研究表明，对糖皮质激素抵抗的患者及急性加重的患者使用本药有延长生存时间的可能，因此可以用于糖皮质激素使用无效的患者。

N-乙酰半胱氨酸(NAC) 因不良反应小，适用于所有IPF患者，由于本品有化痰作用，痰多不易咳出的患者更能获益。

【关键词】特发性肺间质纤维化药物治疗特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、高度致死性肺间质疾病，病理改变为寻常型间质性肺炎(UIP)，中位存活时间仅为28年，是严重危害人类健康的主要疾病之一。

在美国IPF的发病率男性为80.9／(10万?年)，女性为67.2／(10万?年)，并且其发病率和死亡率近年来均呈上升趋势。

目前临床面临的难点在于没有有效的治疗方法。

近年来，随着对介导本病的炎症和纤维化过程中复杂的细胞因子网络的认识不断加深，对本病特殊的病理生理改变亦进行了深入的研究，为寻找本病的新的治疗途径提供了理论基础。

下面将特发性肺间质纤维化的药物治疗汇报如下。

1 相关药物1.1糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙及地塞米松等。

糖皮质激素是肺纤维化的传统治疗药物，众多的临床研究显不仅l5％～30％的IPF患者对糖皮质激素治疗有反应，且多见于病程在1年以内、肺活检显示肺的病理改变以细胞反应而非纤维化为主的早期炎症阶段，故其疗效有限。

◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。

但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。

第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。

磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。

此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。

因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。

本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。

关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。

其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。

IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。

目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。

目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。

ipf的诊断标准-概述说明以及解释1.引言1.1 概述特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种慢性进行性的间质性肺病，其病因尚不明确，临床表现呈现为进行性呼吸困难、干咳、体重下降等症状。

IPF的诊断是关键且具有挑战性的，因为其症状与其他肺部疾病相似，且缺乏特异性。

随着医学科技的不断进步，IPF的诊断方法逐渐得到完善，能够通过一系列的临床检查和检验来辅助诊断，如高分辨率CT、肺功能检测、支气管肺泡灌洗等。

准确的诊断对于提供有效的治疗和延缓病情恶化至关重要。

本文将深入探讨IPF的诊断标准，介绍目前常用的诊断方法及其优缺点，旨在帮助临床医生更好地了解IPF的诊断过程，提高对该疾病的认识和诊疗水平。

1.2 文章结构本文主要分为三个部分：引言、正文和结论。

引言部分将对IPF的概述进行介绍，包括对IPF疾病背景和临床情况的概览，同时说明本文的目的和重要性。

正文部分将详细探讨IPF的定义、症状以及诊断方法。

通过对IPF的定义进行梳理，读者将能够更清晰地了解该疾病的特点和诊断依据。

另外，症状部分将介绍IPF患者常见的临床症状，帮助读者更容易地了解疾病表现。

诊断方法部分将介绍目前常用的IPF诊断工具和流程，帮助读者了解如何确诊该疾病。

结论部分将总结IPF的诊断标准，并强调早期诊断的重要性。

此外，展望未来IPF诊断的发展方向，为读者提供对未来治疗和管理IPF疾病的展望。

1.3 目的本文旨在详细探讨和介绍IPF的诊断标准。

通过了解IPF的定义、症状和诊断方法，帮助读者更全面地了解这种疾病。

同时，通过总结IPF的诊断标准，强调IPF的早期诊断的重要性，以便提高诊断的准确性和及时性。

最后，展望未来IPF诊断的发展方向，希望能为临床医生和患者提供更有效的诊断方法和治疗策略，最终改善患者的生活质量和预后。

2.正文2.1 IPF的定义IPF的全称为特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis），是一种慢性进行性肺部疾病。

特发性肺纤维化治疗方案1. 简介特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种进展性的慢性肺部疾病，其特征是肺部间质纤维化和结构性破坏，导致肺功能进行性下降和呼吸困难。

尽管目前尚无治愈IPF的方法，但存在一些治疗方案可以帮助延缓病情进展，减轻患者症状，提高生活质量。

2. 药物疗法2.1 抗纤维化药物•N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）：NAC具有抗氧化和抗炎作用，可以减少氧化应激和减轻肺部纤维化。

常规剂量为每日口服600-1800mg，通常与其他药物（如Erdosteine）联合应用以增强疗效。

•胞膜稳定剂：如胆碱酯酶抑制剂，能够抑制肺纤维化中的炎症反应，并减轻肺间质牵拉。

常见的胆碱酯酶抑制剂有磷酸果胶酶、卡巴胆碱等。

•光散射激活氨基酸：具有拮抗纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）效果，可以减少肺间质纤维化。

常见的光散射激活氨基酸有多黄酮。

2.2 免疫调节剂•环孢素：环孢素是一种免疫抑制剂，能够抑制T细胞活性和纤维母细胞增殖，对肺间质纤维化起到一定的抑制作用。

常见剂量为每日口服2-4mg/kg。

•抗炎药物：如糖皮质激素，可以抑制炎症反应和免疫细胞的活性，减少肺组织炎症反应和纤维化程度。

常用剂量为泼尼松龙每日口服10-40mg。

•细胞因子抑制剂：如雷公藤酸、甲氨蝶呤等，可以干扰细胞因子的生成和活性，减少纤维母细胞的增殖和纤维化程度。

3. 体育锻炼和康复治疗特发性肺纤维化患者可通过规律的体育锻炼和康复治疗改善肺功能，增加肺活量，并减轻呼吸困难症状。

何种锻炼方式适合患者需根据患者具体情况及医生建议定夺，常见的锻炼模式包括：•有氧运动：如散步、跑步、骑自行车等，能够提高心肺功能，增加肺部通气量和血氧饱和度。

•肌力训练：通过力量训练，增加肌肉力量，减轻呼吸肌肉疲劳，改善呼吸功能。

•呼吸训练：如深呼吸、腹式呼吸和吐气训练等，可以改善肺部通气功能和肺活量。

特发性肺纤维化合并肺癌的诊断与治疗2024（全文）摘要随着特发性肺纤维化（IPF）规范化诊疗策略的推广、医患双方对于IPF 的深入认识以及抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布广泛应用以来，IPF患者的预后较前改善。

肺癌、肺动脉高压等难治性的IPF合并症/伴发症就日益被大家关注。

为提高对于IPF并肺癌（IPF-LC）的临床认知和诊疗水平，本文将系统性介绍IPF-LC患者的临床-影像-病理特征、临床诊疗策略。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种好发于老年男性、病变主要局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺疾病，迄今，病因和发病机制尚不明确。

IPF患者主要表现为进行性加重的气短、干咳，常可伴有杵状指；其肺组织学病理和（或）胸部高分辨率CT特征性地表现为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型［1］。

随着临床医师和患方对于IPF的进一步认识、规范化诊疗策略的实施，再加上抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布的广泛应用，IPF患者的预后已较前改善［2］。

胃食管反流、呼吸睡眠障碍、肺癌、肺动脉高压、肺部感染等常见的并发症/伴发症对于IPF患者生存和生活质量的影响则日益凸显，尤其是其中的肺癌、肺动脉高压还是严重影响IPF预后的危险因素，引起了临床医生的高度关注。

虽然靶向治疗药物、抗肿瘤免疫治疗药物可明显改善晚期肺癌患者的生存期，但鉴于上述抗肿瘤药物可能导致免疫性肺炎等药物性间质性肺疾病和（或）诱发IPF急性加重（acute exacerbation of IPF，AE-IPF）［3, 4, 5］，治疗量的肺癌放疗、外科手术切除等也可能引起放射性肺炎、AE-IPF ［6, 7, 8, 9］，IPF合并肺癌（IPF-LC）患者常常仅接受传统的化疗，这将严重影响这类患者的生存。

为改善IPF-LC患者的预后，在早期诊断肺癌的基础上，还亟需探索合适的新型治疗措施。

特发性肺纤维化发病机制的研究进展一、本文概述特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种慢性、进行性、致死性的间质性肺疾病，其特点是肺实质细胞的异常增生和细胞外基质的过度沉积，导致肺组织结构和功能的进行性丧失。

由于其发病机制复杂且尚未完全明确，IPF的治疗一直是医学领域的难题。

近年来，随着分子生物学、基因组学、蛋白质组学等技术的飞速发展，对IPF发病机制的研究取得了显著的进展。

本文旨在综述当前对IPF发病机制的主要研究成果，以期为进一步揭示其发病机理、寻找新的治疗靶点提供理论支持。

我们将从IPF的流行病学特征出发，探讨其临床表现和病理生理过程。

接着，我们将重点关注IPF的发病机制，包括遗传因素、环境因素、免疫炎症机制、细胞凋亡与自噬、上皮-间质转化等多个方面。

我们将对当前的研究成果进行总结，并展望未来的研究方向。

希望通过本文的阐述，能够为读者提供一个全面、深入的IPF发病机制研究进展的概述。

二、特发性肺纤维化的病理生理基础特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化的间质性肺疾病，其病理生理基础涉及复杂的分子和细胞机制。

目前，尽管对于IPF的确切病因仍无定论，但多数研究认为，肺部持续性的损伤与异常的修复反应是导致肺纤维化的关键过程。

在IPF的肺部，上皮细胞和内皮细胞受到各种内外因素的刺激，如吸入的有害颗粒、气体、病毒或细菌感染等，导致这些细胞发生损伤。

损伤的上皮细胞和内皮细胞释放多种生长因子和炎症介质，如转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）等，这些因子进一步激活并募集肺部成纤维细胞和免疫细胞。

活化的成纤维细胞，特别是肌成纤维细胞，是肺纤维化过程中的主要效应细胞。

这些细胞合成并分泌大量的细胞外基质（ECM）成分，如胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等。

这些ECM成分在肺间质中过度沉积，导致肺组织结构的重塑和肺功能的丧失。

ipf科普手册
IPF（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，特发性肺纤维化）是一种原因不明的、进行性的肺部纤维化疾病。

以下是关于IPF的科普手册的一些潜在主题和内容，供您参考。

请注意，科普手册的具体内容可能因不同的目标受众而有所不同。

1.什么是IPF？
•对IPF的定义和基本介绍。

•强调IPF是一种进行性的肺部纤维化疾病，原因不明。

2.病因和风险因素：
•IPF的潜在病因和可能的风险因素。

•患者家族史、年龄、吸烟等可能的相关因素。

3.症状和体征：
•IPF的典型症状，如呼吸急促、干咳、乏力等。

•体征和影像学检查的发现。

4.诊断过程：
•如何进行IPF的临床和实验室诊断。

•包括肺功能测试、高分辨率CT扫描等。

5.治疗选择：
•目前IPF治疗的常见方法。

•药物治疗、支持性治疗等。

6.生活质量和管理：
•如何提高IPF患者的生活质量。

•日常生活中的建议和管理措施。

7.研究和未来展望：
•目前IPF领域的研究进展。

•新治疗方法和未来的治疗方向。

8.支持和资源：
•提供患者和家属可以获得的支持和资源。

•支持组织、在线社区等。

这只是一个科普手册的大致框架，具体内容应该根据目标受众的背景和需求进行调整。

此外，制作科普手册时应当注意使用简明清晰的语言，避免专业术语过多，以确保更广泛的受众能够理解和受益。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.006.014基金项目:国家自然科学基金面上项目(81070046)作者单位:100020北京呼吸疾病研究所 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科特发性肺纤维化的治疗进展叶俏 代华平ʌ摘要ɔ 特发性肺纤维化(I P F )是一种病因不明的致死性纤维化性肺疾病㊂近年来,对肺纤维化治疗的研究主要集中在I P F ,抗纤维化药物吡非尼酮㊁抗氧化剂N -乙酰半胱氨酸以及抗凝药等对I P F 可能有效,但是仍然缺乏随机对照临床试验的证实㊂肺移植可以延长某些具有适应证I P F 患者的生存期㊂I P F 的合并症如胃食管反流和肺动脉高压应给予适当的治疗㊂本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂ʌ关键词ɔ 特发性肺纤维化;治疗;肺移植U p d a t e o nt r e a t m e n to fi d i o p a t h i c p u l m o n a r y fi b r o s i s Y E Q i a o ,D A I H u a -p i n g .B e i j i n g I n s t i t u t eo f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e ,B e i j i n g C h a o y a n g H o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100020,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s (I P F )i sac h r o n i c ,p r o g r e s s i v e ,a n df a t a l f i b r o t i c l u n gd i se a s eo fu n k n o w n e t i o l o g y .C l i n i c a lt r i a l ss u g g e s tt h a t p i rf e n i d o n e ,N -a c e t y l c y s t e i n e a n d p e r h a ps a n t i c o a g u l a n t s ,m a y h a v es o m eb e n e f i c i a l e f f e c t s .H o w e v e r ,p l a c e b o -c o n t r o l l e dt r i a l sa r en e c e s s a r y f o r c o n f i r m a t i o n .C o r t i c o s t e r o id w i t h i mm u n o s u p p re s s i o n i s n o t p r o v e n t o h a v e b e n ef i t s .L u n gt r a n s p l a n t a t i o nh a s b e e n s h o w n t o i m p r o v e s u r v i v a l i n s e l e c t e d I P F p a t i e n t s .C o m o r b i d i t i e s a c c o m p a n y i n g I P F s u c h a s g a s t r o e s o p h a g e a l r e f l u x a n d p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n s h o u l d b e m a n a g e d a p p r o p r i a t e l y .I P F p a t i e n t s a r e s t r o n g l y e n c o u r a g e d t o e n r o l l i no n g o i n g c l i n i c a l t r i a l s f o r t h i s d e v a s t a t i n g d i s e a s e .ʌK e y wo r d s ɔ I d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s ;T r e a t m e n t ;L u n g t r a n s p l a n t a t i o n 间质性肺疾病是以肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,以进行性加重的呼吸困难为主要临床表现的一组疾病,目前已经超过200种㊂肺纤维化是各种异质性间质性肺疾病最重要的共同病理改变之一,是导致肺脏功能障碍,甚至不可逆地发展为呼吸衰竭㊁死亡的主要原因㊂近10年,随着组织病理学和胸部影像学的进展,相关国际共识性意见和指南的公布[1-2],间质性肺疾病引起较为广泛的关注,认识和诊治水平都得到了提高㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r yf i b r o s i s ,I P F )是临床上较为常见和具有代表性的一种间质性肺疾病,其致残和致死性高,以不断进展的肺脏纤维化为特征,病因不明,中位生存时间仅为3~5年[1-2]㊂目前对纤维化性肺疾病的治疗研究主要集中在I P F ,本文将以I P F 为代表阐述肺纤维化的治疗进展㊂1 I P F 的药物治疗1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂 虽然糖皮质激素(以下简称激素)或联合免疫抑制剂仍然是目前治疗间质性肺疾病的主要药物,但是它们只是在治疗以炎症改变为主的间质性肺疾病时有较好的临床效果㊂I P F 是以纤维化改变为主的间质性肺疾病,炎症不是I P F 肺组织病理类型,即普通型间质性肺炎的主要表现,是肺纤维化过程中的继发改变㊂以基础研究为支撑的I P F 发病机制,已经由 炎症学说 转变为 损伤修复学说 ,肺纤维化认为是肺泡上皮细胞损伤与异常修复的结果㊂激素治疗I P F 缺乏理论依据㊂迄今,仅有3项激素治疗I P F 的随机对照研究(R C T ),其中一项研究显示,激素组经年龄校正后可以显著地延长I P F 生存期,但是入选例数少,诊断标准不统一[3-5]㊂激素治疗I P F 的非随机临床研究中,15%~30%的I P F 患者对激素治疗有反应,但是由于缺少安慰剂对照组,无法确定对上述治疗有效的少数患者是否真正地代表了I P F 的自然病㊃554㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2012,V o l .32,N o .6程[6-7]㊂而且,与R C T研究相似,非随机临床研究同样存在入选例数少,选择性偏倚的问题㊂虽然激素曾作为 标准治疗 被写入2000年美国胸科学会(A T S)和欧洲呼吸学会(E R S)有关I P F的共识,但是没有可信服的临床证据证实激素对I P F是有效的㊂在临床上,激素使中老年I P F患者难以获得治疗收益而面临诸多的不良反应,或使原有合并症如糖尿病㊁心脑血管疾病和骨质疏松等恶化㊂2011年最新的I P F诊断和治疗国际共识不推荐激素单药或联合免疫抑制剂治疗I P F[2]㊂激素冲击治疗被报道用于I P F急性加重的治疗,这类患者的病死率高达78%~86%[8-9]㊂由于缺乏临床对照,难以判断其有效性㊂应用不同剂量激素治疗I P F急性加重期患者,其生存率无显著性差异[9]㊂免疫抑制剂环孢素A(C s A)能够抑制T辅助细胞1型的增殖和功能,其阻断基因的途径与激素不同,可能用于对激素无效的病例㊂激素联合C s A治疗I P F急性加重的疗效有待临床试验的验证㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识推荐大多数I P F急性加重的患者需要激素治疗,但是无法统一给药剂量㊁途径和疗程[2]㊂支持治疗仍然是I P F急性加重患者的主要方面㊂1.2秋水仙碱秋水仙碱是一种生物碱,能抑制细胞有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期,可能具有抗纤维化作用㊂因不良反应轻微,曾作为激素治疗I P F的替代用药㊂既往的研究均未显示秋水仙碱联合激素能够有效地遏制I P F肺功能进展或降低I P F患者的病死率[5-6]㊂由于没有R C T 研究证实秋水仙碱在治疗肺纤维化中的有益作用,秋水仙碱不推荐用于I P F的治疗㊂1.3干扰素-γ1b(I F N-γ1b)I F N-γ1b是一种具有抗纤维化和免疫调节特性的药物,在肺纤维化的新药开发中,曾经是倍受关注的药物之一㊂1999年Z i e s c h e等[10]报道I F N-γ1b治疗I P F的小样本对照试验结果,I F N-γ1b治疗(200μg皮下注射,每周3次)能够延缓I P F患者的肺功能下降㊂这一曾经令人鼓舞的结果并没有被随后R a g h u等[11]组织的更大样本的R C T研究所证实㊂在欧洲和美国进行的以存活时间为主要终点事件评价I F N-γ1b临床安全性和有效性的多中心㊁大样本(600例I P F)R C T 研究(I N S P I R E),动态监测试验数据没有发现I F N-γ1b对I P F有效㊂I F N-γ1b治疗组I P F患者的病死率是14.5%,对照组的病死率是12.7%[12]㊂I F N-γ1b还存在一些潜在的不良反应,如粒细胞缺乏㊁全身症状和肺炎㊂2007年3月临床试验独立监查委员会决定提前终止该试验㊂I F N-γ1b治疗I P F 临床试验的失败,使我们意识到探索肺纤维化药物治疗的艰巨性和复杂性㊂1.4吡非尼酮吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物,具有抗炎㊁抗纤维化和抗氧化特性,能够降低肺血管渗透性,抑制炎症细胞迁移,在转录水平抑制T G F-β以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原m R N A表达㊂2005年A z u m a等[13]日本学者进行了吡非尼酮治疗I P F的随机对照Ⅱ期临床试验,入选107例I P F患者,按照2ʒ1的比例随机分为吡非尼酮组和安慰剂组㊂结果在I P F患者接受吡非尼酮治疗6个月和9个月后,吡非尼酮组6分钟步行试验中最低S p O2显著高于安慰剂组(P=0.0069和P=0.0305);吡非尼酮组的肺活量下降幅度也低于安慰剂组(P< 0.0366);吡非尼酮组I P F患者急性加重事件显著低于安慰剂组(P=0.0031)[13]㊂虽然该研究因吡非尼酮组I P F急性发作次数显著低于安慰剂组而提前终止,但是研究结果给I P F的治疗带来了希望㊂另一项在日本进行的R C T研究,267例I P F患者随机入选吡非尼酮1800m g组㊁吡非尼酮1200m g组和安慰剂组,结果显示经过52周的治疗与安慰剂组相比,吡非尼酮组I P F患者肺活量的下降延缓(分别为-160m l和-90m l,P=0.04)[14]㊂吡非尼酮组I P F患者的无进展生存也优于安慰剂组(P=0.03),其中无进展生存定义为未发生死亡或肺活量下降大于10%[14]㊂该研究也存在缺陷,在揭盲前更改了研究的主要终点㊂2006年至2007年中国6家医院首次设计并完成了上海睿星公司专利生产的吡非尼酮治疗I P F的多中心R C T研究(Ⅱa期),在2008年中华医学会呼吸年会上公布了该研究的结果,与上述研究结论相似㊂另两项吡非尼酮治疗I P F的R C T研究(C a p a c i t y1和2)分别在美国和欧洲进行㊂C a p a c i t y1结果显示,治疗72周后,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组(每日2430m g)呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-7.23%和-6.49%(P=0.501),未达到研究终点㊂C a p a c i t y2则达到了研究的主要终点,与安慰剂组相比,吡非尼酮高剂量组呼气肺活量占预计值百分比的变化值分别为-9.55%和-6.49%(P= 0.001)㊂将C a p a c i t y1和2的数据综合分析,吡非尼酮高剂量组比安慰剂组呼气肺活量占预计值百分比的变化值高4%(P=0.005),但对生存率没有改善的趋势㊂吡非尼酮的不良反应包括光过敏㊁乏力㊁恶心㊁胃部不适等㊂吡非尼酮已经于2010年在日本上市㊂考虑到吡非尼酮对I P F的治疗效果还存在㊃654㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6争议以及可能的不良反应,大多数I P F患者不推荐应用吡非尼酮治疗㊂当I P F患者充分了解吡非尼酮疗效不肯定,具有潜在的不良反应,仍然乐于接受治疗时,可以在密切随访下进行治疗㊂1.5 N-乙酰半胱氨酸I P F患者体内存在氧化-抗氧化失衡,N-乙酰半胱氨酸在I P F患者体内可以转化为谷胱甘肽前体,间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平,起到抗氧化作用㊂欧洲进行的高剂量N-乙酰半胱氨酸治疗I P F的R C T研究(I F I G E N I A),入选I P F患者155例,在泼尼松加硫唑嘌呤治疗的基础上,试验组加用N-乙酰半胱氨酸每日1800m g[15]㊂观察12个月,结果显示与泼尼松加硫唑嘌呤相比,泼尼松加硫唑嘌呤联合高剂量N-乙酰半胱氨酸能够延缓肺活量和一氧化碳弥散量的下降分别为8%和24%(P<0.05)[15]㊂该研究的缺陷是脱落率较高(约30%),一定程度上影响了研究结果的可信性㊂N-乙酰半胱氨酸对I P F病死率的影响和对I P F治疗作用的机制还有待进一步探讨㊂2011年I P F诊断和治疗国际共识不推荐联合N-乙酰半胱氨酸㊁硫唑嘌呤和激素,或N-乙酰半胱氨酸单药用于大多数I P F患者的治疗,其证据等级为低[2]㊂少数处于疾病进展期的I P F患者,医师应该权衡利弊,选取上述治疗方案㊂I P F患者需要充分了解药物疗效不肯定,具有一定的不良反应,在治疗的同时密切随访㊂1.6抗凝治疗肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤㊁凝血系统激活㊁纤维蛋白沉积和纤溶异常㊂2005年日本M i y a g i县五家医院联合进行了评估抗凝治疗对I P F患者生存率的前瞻性研究[16],入选I P F患者56例,接受泼尼松龙或泼尼松龙加抗凝治疗,其中抗凝治疗是指门诊患者口服华法林,因严重呼吸衰竭入院的患者注射低分子量肝素㊂结果显示,抗凝组3年生存率为63%,高于非抗凝组(35%)(P=0.049)㊂两组的I P F急性加重次数无显著性差异,但抗凝组住院期间I P F急性加重或疾病进展相关的病死率(2/11)显著地低于非抗凝组(15/21)(P=0.008)[16]㊂该研究为I P F的治疗提出了新策略,但研究非双盲试验,可能存在选择性偏倚,入选了较多处于病情晚期和迅速进展的I P F患者,部分患者退出试验,影响了结果的可靠性㊂在临床上,大多数I P F患者不推荐抗凝治疗,抗凝治疗可能适于少数患者㊂I P F的抗凝治疗的有效性需要进一步研究㊂1.7波生坦内皮素-1是一种强有力的缩血管剂和生长因子,I P F患者血清和支气管肺泡灌洗液中内皮素水平增高,肺组织中内皮素受体和内皮素-1的表达增加,提示内皮素-1可能参与I P F的发病㊂波生坦是一种双重内皮素受体A和B的拮抗剂㊂一项R C T研究入选I P F患者158例,随机分为波生坦组和安慰剂组,治疗12个月后,波生坦组患者6分钟步行距离并不优于安慰剂组,未达到主要观察终点[17]㊂但是进一步分析发现,其中经外科肺活检诊断的I P F患者用波生坦治疗后,生存或无疾病进展时间较对照组显著延长㊂目前波生坦治疗经外科肺活检诊断I P F患者的临床研究正在进行㊂1.8依那西普肿瘤坏死因子(T N F)具有致炎症和纤维化的特性,纤维化动物模型和I P F患者的T N F-α水平增高,T N F高表达的转基因小鼠出现纤维化性肺泡炎,提示T N F参与肺纤维化过程[18]㊂依那西普是一种重组性可溶性人T N F受体,可以结合T N F,中和其活性,起到控制炎症的作用㊂依那西普治疗I P F的R C T研究入选I P F患者88例,随机分为治疗组和安慰剂组,其中治疗组皮下注射依那西普25m g,每周2次[19]㊂观察48周,三项主要研究终点,包括用力呼气肺活量占预计值百分比较基线变化值㊁一氧化碳弥散量占预计值百分比较基线变化值以及静息状态肺泡动脉氧分压差,两组相比均无显著性差异[19]㊂1.9西地那非西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5抑制剂㊂小样本研究显示,服用西地那非8~ 12周,能够显著地降低I P F合并肺动脉高压患者的肺血管压力,增加行走距离,改善肺血流动力学㊂在先期研究的基础上,西地那非治疗I P F的R C T研究入选了一氧化碳弥散量低于预计值35%的I P F 患者180例,随机分为西地那非组(20m g,每日3次)和安慰剂组,治疗12周后,所有患者都转为西地那非组接着治疗12周[20]㊂研究的主要观察终点为6分钟步行距离的变化超过20%㊂西地那非组与安慰剂组相比,主要终点没有显著的统计学差异(分别为10.1%和6.6%,P=0.39)[20]㊂西地那非组次要终点包括呼吸困难㊁生活质量㊁一氧化碳弥散量和P a O2均显著优于安慰剂组[20]㊂另一项研究随机入选I P F患者29例,平均一氧化碳弥散量占预计值42%,6个月时两组的主要终点指标6分钟步行距离的变化值无显著性差异[21]㊂西地那非对I P F患者的治疗效果仍有待进一步研究㊂1.10伊马替尼甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,能够对抗血小板衍生生长因子受体,具有抗纤维化作用㊂伊马替尼治疗I P F的R C T研究入选I P F患者121例,随机分为伊马替尼组(每日㊃754㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6600m g)或安慰剂组,研究的主要终点是疾病进展(定义为用力呼气肺活量的下降大于10%)或死亡,观察96周两组主要终点指标无统计学差异,并且伊马替尼组(22%)因不良反应的脱落率高于安慰剂组(10%)[22]㊂酪氨酸激酶抑制剂类似物治疗I P F的研究仍在进行中㊂1.11中药治疗中药包括中药成分的免疫抑制剂及改善炎症和纤维化进展过程的辅助用药,对I P F 有效性和安全性的研究尚处在起步阶段,应该在全国范围内制定统一的诊断㊁分型及疗效评定标准,开展症候规范化和中西药疗效比较研究,对有效方药进行器官㊁细胞㊁分子㊁基因等多层次多靶点研究,阐明机制,进而研制出有效的新药,使中药在I P F治疗上发挥积极的作用㊂2I P F的非药物治疗2.1氧疗目前没有直接证据证明氧疗对伴有低氧血症的I P F患者预后的影响㊂一项回顾性研究分析了487例I P F患者的预后,其中133例(27%)患者接受了氧疗,多元回归分析显示I P F患者预后不良与老龄㊁男性㊁一氧化碳弥散量低㊁肺泡通气量低以及肺功能恶化有关,与是否接受氧疗无关[23]㊂但是其他研究表明,氧疗能够提高低氧患者的运动能力[24]㊂从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示,长程氧疗对患者预后有显著的改善作用㊂因此,建议临床上伴有静息状态低氧血症的I P F患者接受长程氧疗[2],氧疗对I P F患者预后的影响有待研究㊂2.2肺康复肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段,旨在减轻症状,改善机体功能,稳定或逆转疾病发展,从而降低医疗费用㊂肺康复的内容包括呼吸生理治疗㊁肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)㊁营养支持㊁精神治疗和教育㊂肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗,也用于间质性肺疾病如结节病等的治疗㊂I P F患者肺康复治疗的资料有限㊂小样本的对照临床研究显示,I P F患者接受肺康复治疗,可以增加行走距离,改善症状或生活质量[25-26]㊂多数I P F患者可以接受肺康复治疗,I P F患者肺康复的适应证㊁肺康复处方,以及肺康复对患者肺病理生理㊁生活质量和预后的影响值得进一步研究㊂2.3肺移植肺移植技术不断发展已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段㊂国际心肺移植协会注册登记报告的肺移植病例已经超过20000例㊂自2000年以来,每年进行的肺移植病例超过1500例㊂有适应证的I P F患者接受肺移植可以提高生存率,改善生活质量㊂I P F和其他间质性肺疾病占肺移植总数超过20%,是第二常见的肺移植指证㊂I P F患者肺移植后5年生存率为50%㊂单中心资料显示, I P F患者接受肺移植能够降低5年病死率[27]㊂与其他疾病相比,肺纤维化患者接受肺移植可以改善远期生存率[28]㊂I P F患者接受肺移植的准确时机㊁单肺或双肺移植对I P F患者预后的影响,有待进一步研究㊂国内已经有多家医疗机构开展肺移植㊂供体捐赠与资源共享网络的逐步健全,脏器移植准入制度的建立与完善,使I P F患者的筛选和等待肺移植患者的登记随访成为可能㊂2.4机械通气I P F伴呼吸衰竭接受气管插管机械通气治疗的患者,住院死亡率高达87%~ 96%[29]㊂I P F伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗㊂医师应该权衡利弊,与患者及家属提前沟通㊂无创正压通气可能改善部分I P F 患者的缺氧,延长生存时间㊂机械通气可能是极少数I P F患者与肺移植之间的桥梁㊂3I P F合并症的治疗3.1I P F合并肺动脉高压肺动脉高压是I P F患者死亡的独立危险因素㊂依前列醇有抗血小板和舒张血管的作用,静脉注射和吸入依前列醇可以改善I P F合并肺动脉高压患者的肺血流动力学,但肺脏分流和氧和可能会恶化[30]㊂间质性肺疾病合并肺动脉高压患者静脉注射依前列醇或口服波生坦6个月后,6分钟步行距离增加,生活质量得到改善[31]㊂小样本非对照研究显示,经过8~12周治疗,西地那非能够增加I P F合并肺动脉高压患者的6分钟步行距离,改善血流动力学,不增加肺脏分流或使氧和恶化[32]㊂I P F合并肺动脉高压的临床试验需要扩大样本量,设盲,与安慰剂组对比,得出有说服力的结果㊂目前有关的R C T研究仍在进行㊂3.2I P F合并胃食管反流I P F患者胃食管反流的发生率高,其中接近半数的患者没有临床症状[33]㊂胃食管反流是吸入性肺炎㊁慢性气道炎症和肺纤维化的危险因素之一㊂回顾性病例分析显示,药物和外科治疗胃食管反流可能有助于稳定肺功能[33]㊂大多数I P F患者合并胃食管反流需要药物或外科治疗㊂胃食管反流与I P F发病的相关性,以及治疗胃食管反流对I P F自然病程的影响,需要深入探讨㊂综上,目前I P F尚无有效的治疗药物,尽管与I P F发病机制相关的炎症及纤维化过程的研究已经取得某些关键性突破,但仍缺乏相应的治疗措施及㊃854㊃国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2012,V o l.32,N o.6相关的临床试验加以证实㊂肺移植可以延长具有适应证I P F患者的生存期,但是对技术要求高㊁移植后生存率不确定㊁供体肺脏稀缺㊁费用昂贵等因素,从客观上限制了肺移植在临床的实施㊂I P F未来的治疗策略可能是针对肺纤维化不同靶点多种药物的联合治疗㊂组织多中心的R C T研究是验证I P F新治疗的重要手段㊂参考文献[1] A m e r i c a n T h o r a c i 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