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DNA疫苗免疫佐剂的研究进展摘要: DNA疫苗是一种很有希望的免疫方法，经多途径接种质粒DNA能引起有效的免疫应答，重复给予不会产生抗载体免疫。
然而，质粒DNA疫苗在小型实验动物中诱导的免疫应答远强于在人类和其他非人灵长类动物中。
已设计多种佐剂通过直接刺激免疫系统或增强DNA表达来提高疫苗的免疫原性，这些佐剂包括细胞因子、免疫协同刺激分子、补体分子、脂质体、核酸、聚合物佐剂等。
此文对DNA疫苗佐剂的研究进展作一综述。
关键词:疫苗；DNA；佐剂；免疫；细胞因子；聚合物20世纪90年代以来，DNA疫苗的快速发展给疫苗研究带来了新的变革，已逐步显示出巨大的应用潜力。
然而，DNA疫苗也存在着明显的不足，即DNA疫苗刺激机体产生免疫应答的能力往往比常规疫苗接种引起的免疫反应弱，这就给DNA疫苗的研究提出了新的挑战。
因此，新型疫苗佐剂已成为当今倍受关注的研究热点。
免疫佐剂是指与抗原同时或预先应用，能促进、延长或增强对疫苗抗原特异性免疫应答的物质。
DNA疫苗又称基因疫苗或核酸疫苗，是将编码某种抗原蛋白的基因置于真核表达元件的控制之下，构成重组DNA质粒，当将重组DNA质粒直接导入受者体内后，宿主细胞通过自身转录翻译系统合成抗原蛋白，进而刺激机体产生特异性体液和细胞免疫应答。
DNA疫苗常见的接种途径为肌肉注射，在小动物模型中质粒DNA经静脉、腹腔、舌下、阴道和鼻内接种均能诱导抗原特异性免疫应答；口服能耐受降解的质粒DNA也可引起免疫应答；DNA 疫苗经淋巴组织内接种显示安全，且诱导的免疫应答明显强于肌肉注射。
基因枪可增强质粒DNA导人皮肤，已应用于AIDS、麻疹等多种疫苗接种系统。
与肌肉注射相比，基因枪接种诱导的免疫应答有所提高。
DNA疫苗在小型实验动物中可诱导有效的细胞免疫应答，但在人体临床试验中效却不明显[1]。
DNA疫苗的免疫原性受到接种途径的限制，因吸收差、表达效率低和降解快，质粒DNA只能诱导有限的体液和细胞免疫反应[2]。
疫苗中铝佐剂的研究进展佐剂，也称为免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗的一种添加剂。
佐剂属于非特异性免疫增强剂，可以增强或改变对抗原的免疫反应类型。
佐剂不仅可以帮助抗原在体内诱导长期有效的特异性免疫反应，从而实现更高的疫苗效力，延长免疫反应的保护时间，还可以减少抗原的使用量、生产成本和免疫次数。
根据其化学性质，佐剂大致可分为以下几类：无机佐剂如含铝佐剂；乳液型佐剂如MF59和AS03；水溶性佐剂如皂苷；靶向模式识别受体的佐剂如CpG；和细胞生成佐剂，如白细胞介素。
佐剂与抗原的结合可以增加抗原的表面积，其生物学效应主要包括：（1）抗原库效应；（2）细胞因子和趋化因子表达的上调，免疫细胞在注射部位的募集；（3）炎症小体的激活；以及（4）载体效应。
一方面，在佐剂作用下，抗原更有可能被抗原递呈细胞有效处理和呈递；另一方面，佐剂可以改变抗原的物理性质，从而导致抗原在体内的释放减慢，并延长抗原与免疫细胞之间的相互作用时间。
目前，已有数百种天然或合成化合物用于佐剂的研究，但批准用于疫苗的佐剂数量仍然有限。
氢氧化铝（AH）和磷酸铝（AP）仍然主导着人类疫苗制剂的佐剂领域。
然而，尽管含铝佐剂在增强疫苗免疫反应方面已经应用了近几十年，但含铝佐剂的作用分子机制仍未完全了解。
因此，有必要加深我们对这些佐剂的物理、化学和生物特性的理解，为在临床开发阶段尽早确定每种佐剂的质量属性和选择合适的佐剂类型提供理论依据。
铝佐剂的种类目前，获得许可的人类疫苗中包括的两种主要类型的铝佐剂是氢氧化铝和磷酸铝。
疫苗制剂中AH佐剂与AP佐剂的选择在很大程度上取决于抗原的性质和吸附以实现最佳免疫反应的要求。
氢氧化铝佐剂是通过在精心控制的条件下向铝离子溶液中加入氢氧化钠来制备的。
温度、浓度和混合速度是影响所生产佐剂物理化学性质的因素。
电子显微镜显示AH佐剂由形成松散微粒聚集体的纳米颗粒纤维组成。
磷酸铝佐剂是通过在磷酸盐存在下在碱性条件下沉淀铝离子来制备的。
兽用疫苗佐剂的研究进展随着人们对动物健康的关注不断增加，兽用疫苗的研究和发展也成为一个热门话题。
疫苗佐剂作为一种重要的辅助物质，在提高兽用疫苗效果和安全性方面发挥着重要作用。
在过去几年里，疫苗佐剂的研究也取得了一些重要的进展。
疫苗佐剂是一种需要与疫苗同时使用的物质，主要用于增强疫苗的免疫原性和免疫应答的持久性。
疫苗佐剂可以提高疫苗接种后免疫细胞的活性，增加免疫细胞的吞噬能力和产生更多的抗体。
疫苗佐剂可以帮助疫苗在免疫系统中更好地传递和被识别，从而提高疫苗的有效性。
目前，有多种疫苗佐剂正在研究和开发中。
其中一种被广泛研究的是佐剂免疫助剂（adjuvant），这种佐剂被证明能够提高免疫细胞的活性和动物对疫苗的免疫反应。
另外，一些新型的纳米颗粒佐剂也引起了研究人员的关注。
这些纳米颗粒佐剂具有较小的粒径和较大的表面积，可以更好地与免疫系统中的细胞发生作用，从而提高疫苗的免疫原性。
除此之外，一些生物活性佐剂，如细胞因子和抗原传送系统也被广泛研究。
近年来，针对兽用疫苗佐剂的研究也取得了一些进展。
研究表明，疫苗佐剂可以显著提高动物对疫苗的免疫应答。
举例来说，研究人员在家禽疫苗中使用了一种新型的纳米颗粒佐剂，发现其可以显著提高禽流感疫苗的免疫原性和免疫效果。
类似地，在比熊犬狂犬疫苗研究中，研究人员发现使用一种特定的疫苗佐剂可以显著增加疫苗的保护力。
这些研究结果为兽用疫苗佐剂的应用提供了新的思路和方向。
此外，疫苗佐剂的研究也面临一些挑战和难题。
首先，佐剂的安全性是一个重要的问题。
尽管疫苗佐剂可以提高疫苗的免疫效果，但一些佐剂可能会导致副作用或不良反应。
因此，在研究和开发新型疫苗佐剂时，需要充分考虑其安全性和毒副作用。
其次，疫苗佐剂的制备和生产也是一个挑战。
不同的疫苗佐剂可能需要不同的制备方法和生产流程，这对于工业化生产来说是一个难题。
综上所述，兽用疫苗佐剂的研究正在不断取得进展。
新型的佐剂免疫助剂、纳米颗粒佐剂以及生物活性佐剂等新技术被广泛研究，并且已经证明可以提高兽用疫苗的效果和安全性。
疫苗新型佐剂的作用机制和研发进展综述下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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皂苷免疫佐剂的研究进展皂苷免疫佐剂是一种新型的免疫增强剂，近年来受到广泛关注。
它主要通过增强机体免疫功能，提高疫苗的免疫原性和免疫效果，从而在预防和治疗传染病、肿瘤、自身免疫性疾病等方面发挥着重要作用。
目前，关于皂苷免疫佐剂的研究已经取得了一些进展，但仍有许多问题亟待解决。
本文将从皂苷免疫佐剂的定义、分类、作用机制、研究进展以及存在的问题等方面进行讨论。
一、皂苷免疫佐剂的定义皂苷免疫佐剂是指一类天然或合成的化合物，能够作为疫苗佐剂，增强机体对疫苗的免疫反应，提高疫苗的免疫原性和免疫效果，从而加强对疾病的预防和治疗作用。
目前，已经发现的皂苷免疫佐剂主要包括植物源皂苷、合成皂苷和动物源皂苷等多种类型。
根据其来源和结构特点，皂苷免疫佐剂可分为不同的类别。
常见的分类方法包括：根据来源可分为植物源皂苷、动物源皂苷和合成皂苷；根据结构可分为二萜皂苷、倍半萜皂苷和三萜皂苷等。
皂苷免疫佐剂的作用机制非常复杂，主要包括：刺激抗原递呈细胞和淋巴细胞，促进抗原特异性免疫应答；增加炎症因子和细胞因子的产生，激活天然免疫和适应性免疫系统；调节免疫应答的平衡，提高免疫记忆效应等。
皂苷免疫佐剂还可能通过激发T细胞的活化和分化、促进B细胞的分泌抗体等途径，发挥其免疫增强作用。
近年来，关于皂苷免疫佐剂的研究取得了一些进展。
目前，已经开展了大量的体外细胞实验和动物实验，证实了皂苷免疫佐剂在增强疫苗免疫原性方面的显著作用。
研究发现，植物源皂苷可通过刺激T细胞和B细胞的活化，增强宿主的抗体反应和细胞免疫应答，提高疫苗的免疫效果。
还有研究表明，合成皂苷在促进免疫细胞的浸润和活化、增强抗原特异性T细胞的反应等方面具有独特的免疫增强作用。
皂苷免疫佐剂在临床应用方面也取得了一些进展。
已经有一些皂苷免疫佐剂被应用于人类疫苗的临床试验中，并取得了一定的疗效。
皂苷免疫佐剂可以加强流感疫苗对于老年人和免疫低下个体的免疫应答，提高其保护效果。
还有部分研究表明，皂苷免疫佐剂能够增强肿瘤疫苗和艾滋病疫苗的免疫原性和免疫效果，为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。
蜂胶作为疫苗佐剂的研究进展摘要蜂胶是一种天然的免疫增强剂，在体内能激活免疫活性细胞，对免疫应答的产生和调节具有重要作用。
近年来，大量的研究表明蜂胶可作为疫苗和菌苗的免疫佐剂来增强疫苗的免疫效果。
本文综述了蜂胶作为疫苗佐剂的研究进展。
关键词：蜂胶；疫苗佐剂，免疫应答蜂胶是蜜蜂从杨树等植物的的嫩芽、树皮或茎干伤口上等部位采集的树脂，再混以蜜蜂的舌腺、蜡腺等腺体分泌物，经蜜蜂加工转化而成的一种胶状物质[1]。
蜂胶属树脂类物质，极易溶于乙醚、氯仿、丙酮、苯及2％NaOH 溶液，溶于95％乙醇。
溶液呈透明状，随蜂胶浓度的增大，有颗粒状沉淀析出[2]。
近年来研究人员已经对蜂胶的抗菌活性进行了深入研究，并且已经证明了蜂胶的抗菌活性(Grange and Davey, 1990; Kujumgiev et al., 1999; Sforcin et al., 2000; Orsi et al., 2005c, 2006b; Scazzocchio et al., 2006)[3-6]. 蜂胶也具有抗病毒(Amoros et al., 1992; Serkedjieva et al., 1992; Vynograd et al., 2000; Ito et al., 2001; Huleihel and Isanu, 2002; Gekker et al., 2005)[7-12], 抗真菌(Dobrowolski et al., 1991; Sforcin et al., 2001)[13-14] ,以及抗寄生虫的作用(Higashi and De Castro, 1994; De Castro and Higashi, 1995; Salom?ao et al., 2004; Freitas et al., 2006)[15-18]，其高强度和黏度、杀菌防腐能力都是其他天然品无法比拟的。
它是天然药材、辅料及兽药、医药、植物和肉食品加工、食品防腐保鲜的好材料。
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疫苗佐剂的研究进展一、佐剂的定义佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂（Immunomodulator）或免疫增强剂（Immunomodulator），是指先于抗原或与抗原混合或同时注入动物体内，能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥辅助作用的一类物质。
佐剂的英文名adjuvant来源于拉丁文“adjuvare”,意思为“帮助”。
药物佐剂，即某种可以加强药物疗效的物质。
二、佐剂的作用佐剂可增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性，可调节抗体对抗原的亲和性与专一性，可刺激细胞介导的免疫，可促进肠胃粘膜对疫苗的吸收。
佐剂的作用机制当前了解的很少，阻碍了设计新的佐剂化合物，佐剂常激活多个免疫链，其中只有少数与抗原特异应答相关，要想确切地知道佐剂的作用很困难。
佐剂能增加对细胞的渗入性，防止抗原降解，能将抗原运输到特异的抗原呈递细(APC5)，增强抗原的呈递或诱导细胞因子的释放。
在注射抗原后，抗原可直接被APC5吸收，与B细胞表面抗体结合或发生降解，抗原的吸收途径主要取决于抗原的特征，但也受佐剂影响。
被APC5吸收的抗原通过两种途径MHCI或MHCII而呈递于CD8+或CD4+T细胞上。
根据注射疫苗后分泌细胞因子方式的不同，可分为Th1应答与Th2应答。
Th1应答主要通过诱导分泌IFN-γ, IL-2和IL-12，而Th2应答是通过诱导分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-12，不同的细胞因子分泌模式是相互拈抗的，促进一种应答形式常会抑制另一种应答形式，产生I g G2a抗体被认为是Th1应答，然而诱导产生I g G1常与Th2应答有关。
不同的佐剂虽然可诱导相似的抗体水平，但是细胞因子应答的方式可能不同，Th1或Th2应答方式对于疫苗的功效有显著的影响。
评价佐剂质量的优劣或能否适用于人用疫苗疫苗的主要因素为：①能使弱抗原产生满意的免疫效果；②不得引起中等强度以上的全身反应和严重的局部反应，在局部贮留的硬结必须逐渐被吸收；③不得因其对佐剂本身的超敏反应，不应与自然发生的血清抗体结合而形成有害的免疫复合物；④不得引起自身免疫性疾病；⑤既不能有致癌性，也不得有致畸型性；⑥佐剂的化学组成应明确，物理和化学性质稳定；⑦在一定的保存期内的疫苗佐剂,应该稳定有效。
这些因素必须权衡考虑，但是副作用是其中最重要的一个因素，应考虑是局部反应还是全身反应，以及副反应的程度是否能被使用者接受；免疫促进作用可能刺激体液免疫和细胞免疫，或者两者均有，并且与不同疫苗的抗原成分和免疫途径有关；经济方面应考虑佐剂的来源，材料及制造工艺的价格。
还应考虑到使用佐剂后是否能减少疫苗的免疫剂量及次数，以及免疫力持续的时间长短等。
在疫苗中应用免疫佐剂的潜在优点包括：1.能优化免疫应答；2.使疫苗能粘膜接种；3.能促进细胞介导免疫应答；4.能增强较弱免疫原(高度纯化的或重组的抗原)的免疫原性；5.可减少提供保护性免疫所需的抗原量或者接种次数；能提高疫苗在免疫应答减弱者（新生儿，老人，免疫缺陷者）的疫苗接种效力。
三、佐剂的类别根据发表的文献统计的新佐剂大约有数百种。
不同的佐剂有不同促进免疫反应的机理。
将这些佐剂进行理想的分类并不是很容易，可以按作用机理分类，如吸附抗原、颗粒佐剂、免疫调节因子等。
但有的佐剂同时又不同的功能，因而也可按来源分类，如植物来源的、细菌来源的、人工合成的、有机物和无机盐等，但是有一些佐剂则是由不同来源的物质配制而成的。
下表是根据佐剂的来源作一个简单的介绍。
正在研制和试验的人用疫苗佐剂的类型四、部分佐剂的研究现状１、脂质体脂质体(Liposomes)是人工合成的双分子的磷脂单层或多层微环体，由一个或多个同心的类似细胞单位膜的类脂双分子层包裹着水相介质所组成。
脂质体的各种结构使其能够携带亲水的（包于脂质体内部水相），疏水的（插入类脂双分子层）和两性的物质（吸附或联结于脂质体表面）。
能将抗原传递给合适的免疫细胞，促进抗原对抗原提呈细胞的定向作用。
它在医学、生物学领域除广泛应用于生物膜结构研究和作为药物载体外，还可作为免疫佐剂。
已证明，小于5um的脂质体微粒能被肠道集合淋巴结提取并传递给巨噬细胞。
它的优点：构成脂质体的物质均为生物体构成成分，可以生物降解，无毒性，不会发生抗体免疫反应。
以HIV为例，在HIV中加入脂质体后，病毒被脂质体包容，获得一个外加包膜，类似于病毒在体内受到脂滴包裹保护，而且病毒蛋白在脂质体膜上插靠定位，稳定了病毒的结构，使病毒的热稳定性得到提高，37℃保存2周后滴度下降不明显。
脂质体象其它颗粒佐剂一样，有抗原“储存”作用。
当含抗原的脂质体与各种细胞的抗血清结合时，对相应细胞有较大亲和力，起导向免疫作用。
再有经电镜检查已证明，病毒蛋白插靠在脂质体表面，方向与在完整病毒表面非常相似，并且被特异抗血清凝集。
2、MF59：MF59是一种经过微流体化（microfluidized）的油水乳剂，在10mM枸橼酸盐溶液中的主要成分为 4.3%的角鲎烯（三十六碳烯），0.5%的Tween-80,0.5%的Span85。
MF59是近年来许多制药公司和学术研究机构进行研究和开发最为广泛的一种新型佐剂。
目前在抗原中加入MF59佐剂的研究性疫苗有很多种，流感，HIV，HCV，HBV，麻疹，疱疹等。
对相同量的抗原，MF59比铝佐剂产生的抗体效价高3-50倍，对大白鼠和家兔的研究证明，对动物胚胎没有致畸的毒性作用。
MF59在小鼠模型上显示有增进细胞免疫的作用，能加强IFN－γ，IL-4和IL-2的作用，而且对已散失IFNγ能力的老龄小鼠可以恢复其功能。
在猴体模型上还显示能诱生CTL 活性。
MF59与其它佐剂联合应用也已进入临床前和临床研究。
用MF59与HIV、疱疹病毒和流感病毒的抗原混合后制备的疫苗已经分别进行了总数达3000多人的临床试验。
结果表明其安全性很好并有明显的佐剂作用，能增强体液和细胞免疫反应。
3、免疫刺激复合物（ISCOM）：ISCOM疫苗是由皂角苷Quil A的糖苷、胆固醇、磷脂和抗原组成。
抗原多数为病毒颗粒及其纯化抗原。
通常胆固醇磷脂，可溶性抗原与Quil A的质量比为1：1：5。
这些成分混合形成疏水性结合的胶体微泡，为一种像笼子一样的结构，抗原被包在微泡内。
免疫刺激复合物佐剂的作用有三类：1、刺激B细胞反应，增加抗体产生；2、诱导T细胞反应，刺激产生CD4+和CD8+T淋巴细胞，增强能吞噬病毒的淋巴细胞的细胞毒作用。
3、Quil A 单独使用有毒性，但是在形成免疫刺激复合物时，其毒副作用大大降低。
皮下、腹腔注射、口服和鼻滴等途径作用使用免疫刺激复合物佐剂，均表现出相应抗原的佐剂作用。
ISCOM可增强经口服途径供给抗原的局部和全身免疫应答。
目前ISCOM已广泛用于人用及兽用疫苗的制备。
4、无机佐剂铝佐剂：英文中常用“alum”通称铝佐剂。
实际上alum为硫酸铝钾【KAl（SO4）2·12H2O】，并非佐剂。
所谓铝佐剂是指部分纯化的蛋白抗原，破伤风类毒素或白喉类毒素在磷酸根和碳酸氢根存在下沉淀出的含磷酸铝的混合物。
此佐剂于1926年研制成功，30年代已确认其功效，并普遍应用至今。
以氢氧化铝和硫酸铝为代表的铝佐剂至今仍然是唯一被FDA批准用于人用疫苗的佐剂。
铝佐剂对大分子蛋白质、多糖有很强的吸附能力。
如用煤ml含１～２mg Al（OH）3做佐剂，即可将抗原全部吸附。
因此注射后将抗原缓慢释放，起到抗原储存的作用，使免疫应答大大增强。
Al（OH）3对很多抗原的免疫增强效果比Al（PO4）好。
可能是因为在中性pH情况下，抗原能更好地吸附于Al（OH）3的缘故。
铝佐剂的功能主要是刺激机体的体液免疫反应，产生高效价的IgG和IgE抗体，激活Th2细胞。
与铝佐剂刺激机体产生IL-4细胞因子有关。
铝佐剂虽为至今唯一被批准用于人的佐剂，但近年来随着疫苗学、免疫学的发展，发现它的使用有局限性。
它主要刺激Th2相关抗体的产生，不能刺激Th1的细胞活性，也不能加强毒淋巴细胞的活性，因此对许多疫苗不适用，尤其是对以细胞免疫为主的疫苗，如细胞内寄生的细菌和病毒类的疫苗。
另外铝佐剂不能用于加强免疫，在一般情况下不能冰冻或冷冻干燥。
有报道指出，使用铝佐剂的人群，在10年后再接触铝佐剂引起比用同样疫苗而不含铝佐剂的人群更多的副反应。
磷酸钙佐剂：由丹麦的Superfos Biosector生产的磷酸钙胶已商品化，它的配制为等分子浓度（0.07M）的Na2HPO4·12H2O溶液和CaCl2·2H2O 溶液快速混合，调pH至6.8-7.0；将抗原在0.07M的Na2HPO4·12H2O 溶液中透析后，快速加入0.07M的CaCl2·2H2O溶液，调pH6.8-7.0，形成的凝胶用生理盐水洗后，再悬于生理盐水中。
此类佐剂在法国已成功地用于DPT，Polio，卡介苗，麻疹，黄热病，乙肝，HIV的糖蛋白（GP160）等疫苗的配制。
其佐剂作用可能与铝佐剂相似，磷酸钙为人体天然的组成成分，钙佐剂不会引起IgE抗体反应，为很好的人用佐剂。
5、标准弗氏完全和不完全佐剂弗氏完全佐剂（FCA）作为标准佐剂，因其较强的佐剂效应，已充分用于试验疫苗的动物实验中。
FCA 能够刺激产生体液免疫和细胞免疫，但也伴随着一定的副反应—是由于某些矿物油所具有的反应原性。
特别是皮下注射时在注射部位引起上皮巨噬细胞颗粒化和溃疡；同时也具有一些其它的副反应报道，如致热原，刺激产生自免疫病以及佐剂性关节炎。
成分为：85%矿物油，15%乳化剂，500ug热灭活冻干结核分枝杆菌/ml,与抗原1：1比例混合使用。
这类佐剂副反应严重，因此不允许用于人。
IFA：大致按CFA配方，不含结核分枝杆菌。
6、来源于微生物的佐剂某些微生物或微生物菌体成分同抗原一起注射，具有明显的佐剂效应。
已经证明有佐剂活性的微生物有：分枝杆菌(如卡介苗和结核杆菌等)；分枝杆菌的成分(旧结核菌素-O.T.、结核菌纯蛋白衍生物-PPD)；革兰氏阴性菌类及其产物，如肠道杆菌的脂多糖以及百日咳、绿脓杆菌和布鲁氏菌等；革兰氏阳性菌，如乳杆菌、短小棒状杆菌、葡萄球菌和链球菌等。
此外，霍乱毒素、月示质体(从脑膜炎球菌外膜分离出的B细胞促分裂剂)、免疫增强性重组流感病毒体等也有佐剂作用。
6.1 短小棒状杆菌(CP)由CP经加热或甲醛灭活制成,对机体毒性低,没有严重的副作用,能非特异性刺激淋巴样组织增生,加强单核巨噬细胞系统的吞噬能力,使抗原的处理加速,增加IgM和IgG的生成。
有人报道,CP具有加强抗体抗原亲和力作用。
6.2 卡介苗(BCG)BCG是巨噬细胞的激活剂,同时还能刺激骨髓的多功能干细胞发育成为免疫活性细胞,从而明显提高机体的免疫力,是一种非特异性免疫增强剂,大量应用会引起严重的副作用。
