药物化学 反应停事件

“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。

1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。

这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。

最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。

反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。

反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。

问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。

2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。

史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。

导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。

该事件被公认为史上最大的药害事件。

受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。

这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。

致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。

话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。

公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。

在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。

1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。

自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。

在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。

可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。

当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。

当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。

其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。

一、黑龙江齐齐哈尔药业的“齐二药”事件，是我们制药界典型的案例！该药厂质量管理体系存在严重漏洞。

在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患者死亡！震惊全国！那么为什么使用了二甘醇呢？事实上，此药的辅料是丙二醇，物控部门在采购的时候，为了图便宜，就买了私人倒卖的丙二醇。

注意，此丙二醇非药用丙二醇，而是工业用的二甘醇，两者的分子式一样！但即使是这样，这个二甘醇也不会被投料。

这就出现第二个更严重的问题了。

药厂用红外分光光度计来检测物料，绝不会出现差错。

但是质检部并没有检测，直接发合格报告单，导致二甘醇被投入使用，导致了悲剧！二、四环素牙四环素牙是由于牙齿发育阶段，牙齿表面釉质受到四环素药物的损害造成的，属于不可逆的损坏，因此四环素牙只能修复和改善，而无法完全复原。

由于四环素牙的牙质通常较脆，重度四环素牙通常会造成牙齿表面矿化而发黑或发灰，牙齿表面暗哑无光泽，由于保护牙本质的釉质受损，很容易出现牙齿脆化和牙本质过敏的症状。

三、沙立度胺引起的反应停事件背景：1959年，德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。

科学家对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。

反应停是怀孕的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。

在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。

这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。

截至1963年在世界各地，如美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。

经过调查证实，母亲从停止月经算起，34～54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。

基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。

可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。

沙立度胺最早由德国的一家制药厂开发, 1957年首次被用作处方药。

是邪还是正？——‚反应停‛(Thalidomide)的故事coyotejoy‚反应停‛(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。

这个药物最初由一家德国公司Chemie Grunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。

当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。

然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全——干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。

大夫们起先以为这是先天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。

调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物‚反应停‛ 引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。

‚反应停‛可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。

大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。

这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。

‚反应停‛是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。

当时厂家为赶上战后抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物‚做‛成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它‚做‛成了镇静催眠剂。

厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。

然而那些鼓吹都不准确。

在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。

当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。

回顾反应停事件，反思制药企业质量管理“反应停”事件，对制药行业来说，可算是一个耻辱。

今天，在阅读一本书时，再次看到这个事件，不禁感触颇多。

反应停，英文名“Thalidomide”，1954年由德国的Chemie Gruenenthal公司合成开发，最初是作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年10月1日作为镇静催眠剂正式上市。

厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。

对孕妇也十分安全，可用于治疗呕吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。

“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。

1961年12月16日，英国的著名医学杂志，The Lancet,发表了一封澳大利亚妇产科医生William McBride的来信，信中报告每五位服用Thalidomide的孕妇就会有一位产下四肢不健全的婴儿。

与此同时一名德国儿科医生Widukind Lenz也因为多起婴儿四肢不健全的报告而对此进行了全面深入的调查，最终他的结论也是四肢不健全的婴儿与母亲在怀孕期间服用Thalidomide有关。

进一步的调查肯定了两位医生的结论。

事实上，从1957年到1962年Thalidomide正式上市和作为研究药物使用的国家已有46个之多，有一万多位婴儿因母亲服用Thalidomide而造成残疾。

由于Thalidomide事件的影响之大和受害者之多之广，该事件被认为20世纪最严重的药物惨案。

但却有一个例外，就是美国，在所有西方国家中只有美国因为没有批准Thalidomide上市而未造成严重后果。

这一切都要归功于在FDA任职的Frances Oldham Kelsey女士。

1960年9月，当美国的梅里尔公司获得Thalidomide的经销权，向FDA申请上市许可时，Frances Oldham Kelsey女士仅在FDA工作了1个月，Thalidomide是她在FDA处理的第一个申请。

1937 年的一段历史。

美国药师瓦特金斯(Harold Wotkins) 用二甘醇代替酒精做溶剂，配制色、香、味俱全的“磺胺酏剂”，未做动物试验便投入市场。

在那一次“磺胺酏剂事件”中死亡的107 人，大多数是儿童。

1937 年，这场突发悲剧给了辩论一个结果——1938 年6 月1 日，《食品、药品和化妆品法》经罗斯福总统签字生效，其中对动物试验的必要性做了规定。

从那时起，这部法律就为美国的药品生产和销售奠定了基本框架。

“反应停”是在1953年由一家德国公司做为抗生素合成的，但发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年做为镇静催眠剂上市。

厂商吹嘘它没有任何副作用、不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。

而且，它对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。

它很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月卖出了一吨。

但是在进入美国时，却遇到了麻烦。

美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。

当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。

她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？这时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。

在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下畸形症状——海豹肢症，而这些产妇都曾经服用过“反应停”。

“反应停”由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿。

“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。

然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。

第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。

在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。

20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。

大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。

比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。

1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。

制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。

因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。

这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。

比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。

田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。