阿魏酸及其衍生物的合成及药效研究进展
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阿魏酸的合成及抗氧化性能的研究梁红冬【摘要】With vanillin and malonic acid as raw materials,ammonium acetate as catalyst,DMF as solvent, benzene as water-carrying agent,ferulic acid was synthesized. The optimal conditions were obtained as follows: the volume ratio of benzene to DMF was 2 : 1 ,the dosage of catalyst was 6% of mass of vanillin,the molar ratio of vanillin to malonic acid was 1 : 1. 4, the reaction time was 4 h. Under above conditions, the yield of ferulic acid reached 71. 02%. The antioxidant activity of ferulic acid was studied. The results showed that the antioxi-dant activity of ferulic acid for edible oil was better than that of vitamin E(VE).%以香草醛和丙二酸为原料、乙酸铵为催化剂、DMF为溶剂、苯为带水剂,合成了阿魏酸.在V(苯):V(DMF)=2:1、乙酸铵用量为6%(以香草醛质量计)、n(香草醛):n(丙二酸)=1:1.4、反应时间为4h的优化条件下,阿魏酸产率达到71.02%.阿魏酸的抗氧化性实验结果表明,阿魏酸对食用油脂有一定的抗氧化能力,其在油脂中的抗氧化能力优于维生素E.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2012(029)001【总页数】3页(P60-62)【关键词】阿魏酸;抗氧化活性;合成【作者】梁红冬【作者单位】广东石油化工学院化学与生命科学学院,广东茂名525000【正文语种】中文【中图分类】TQ463.4阿魏酸是植物界普遍存在的一种酚酸,在植物中主要与细胞壁多糖和木质素交联构成细胞壁的一部分,是当归、川芎等中药的有效成分之一[1]。
第17期 收稿日期:2020-06-07基金项目:贵州省科技合作计划(黔科合LH字[2015]7234号);铜仁市科技局自然科学基金(铜市科研[2017]47-34)作者简介:李修刚(1983—),山东泰安人,副教授,主要从事药物及中间体的合成。
阿魏酸的合成与应用研究进展李修刚,张玲钰(铜仁学院材料与化学工程学院,贵州铜仁 554300)摘要:阿魏酸酯作为阿魏酸的衍生物具有多种生物活性,如抗血栓、抗炎、止痛以及调节人体免疫功能等作用而广泛应用于医药、食品、化妆品等领域。
本文介绍了阿魏酸酯的合成方法,包括酸醇酯化反应、酰氯醇化反应、酯交换反应、酶催化反应等。
同时综述了阿魏酸酯在医药和化学品方面的应用。
关键词:阿魏酸酯;合成;应用中图分类号:TQ216 文献标识码:A 文章编号:1008-021X(2020)17-0081-02SynthesisandApplicationofFerulicAcidEsteraseLiXiugang,ZhangLingyu(CollegeofMaterialandChemicalEngineering,TongrenUniversity,Tongren 554300,China)Abstract:Asaderivativeofferulicacid,ferulicacidesterhasvariousbiologicalactivities,suchasanti-thrombosis,anti-inflammatory,analgesic,andregulationofhumanimmunefunction,whichiswidelyusedinmedicine,food,cosmeticsandsoon.Thisarticledescribesthesynthesismethodofferulicacidester,includingacidalcoholesterificationreaction,acidchloridealcoholizationreaction,transesterificationreaction,enzymecatalyzedreaction.Atthesametime,theapplicationofferulicacidestersinmedicineandchemicalswasreviewed.Keywords:ferulicacidester;synthesis;application 阿魏酸又称为桂皮酸或肉桂酸,是一种广泛存在于植物界的有机酸,它在中药阿魏、龙眼根、山鞠穷、川楝子等中的含量丰富。
DCC/DMAP 催化制备乙酰阿魏酸乙酯石翛然【摘要】Intermediate 3-( 4-acetoxy-3-methoxyphenyl ) acrylic acid was synthesized by 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, with dicyclohexyl carbodiimide ( DCC) and 4-dime-thylamino pyridine ( DMAP) as catalyst. Ethyl ester of acetyl ferulic acid was synthesized by esterification reaction.Target product was characterized by IR, elemental analysis and MS.The experimental results showed at room temperature, the amount of catalyst accounts for 3%of the acetyl ferulic acid, and reaction 4 h was the best condition.%以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料,合成了中间产物乙酰阿魏酸,再以N,N-二环己基碳二亚胺( DCC)和4-二甲胺基吡啶( DMAP)为催化剂,通过酯化反应制备了乙酰阿魏酸乙酯,各步产物通过红外光谱、质谱和元素分析对其结构进行表征确认。
实验结果表明:在室温下,催化剂用量为乙酰阿魏酸用量的3%,反应时间为4 h的条件下,产率达到75%,为最优条件。
【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)023【总页数】2页(P106-107)【关键词】乙酰阿魏酸乙酯;酯化反应;DCC/DMAP催化【作者】石翛然【作者单位】南京晓庄学院生物化工与环境工程学院,江苏南京 211171【正文语种】中文【中图分类】O625阿魏酸(Ferulic acid)简称FA, 是植物界普遍存在的一种酚酸。
动物营养学报2020,32(12):5524⁃5531ChineseJournalofAnimalNutrition㊀doi:10.3969/j.issn.1006⁃267x.2020.12.005阿魏酸的生物学功能及其在畜禽生产上的应用刘㊀洋1㊀戴求仲2∗㊀黄兴国1㊀陈立祥1(1.湖南农业大学动物科学技术学院,饲料安全与高效利用教育部工程研究中心,湖南畜禽安全生产协同创新中心,长沙410128;2.湖南省畜牧兽医研究所,长沙410131)摘㊀要:阿魏酸是一种酚酸,在植物中广泛存在,具有抑菌㊁消炎㊁抗氧化㊁减肥㊁降胆固醇㊁降血压㊁抗肿瘤㊁改善血液循环等多种功能㊂本文对阿魏酸的理化性质㊁生物学功能及其在畜禽生产上的应用进行了综述,旨在为阿魏酸作为新型饲料添加剂开发提供参考依据㊂关键词:阿魏酸;生物学功能;畜禽生产中图分类号:S816.7㊀㊀㊀㊀文献标识码:A㊀㊀㊀㊀文章编号:1006⁃267X(2020)12⁃5524⁃08收稿日期:2020-05-13基金项目:湖南省创新创业技术投资项目(2019Gk5071)作者简介:刘㊀洋(1987 ),男,湖南长沙人,博士,从事动物营养与饲料科学研究㊂E⁃mail:yangl035@163.com∗通信作者:戴求仲,教授,博士生导师,E⁃mail:daiqiuzhong@163.com㊀㊀抗生素用于畜禽饲料生产已有70多年历史,对集约化养殖模式下畜禽生长㊁饲料利用和疫病防控起到了重要作用㊂但由于抗生素的长期滥用,导致耐药性菌株产生,使得人畜疾病防治难度加大㊂2006年欧美国家相继在饲料中禁用抗生素,我国也从2020年7月开始实行饲料全面禁抗政策㊂在此背景下,研究开发具有促进畜禽生长并能替代抗生素的新型饲料添加剂产品将成为饲料和动物营养研究的新热点㊂阿魏酸(ferulicacid,FEA)是一种天然活性物质,具有抑菌㊁消炎㊁抗氧化㊁减肥㊁降胆固醇㊁降血压㊁抗肿瘤㊁改善血液循环等多种功效,已广泛应用于食品㊁医药㊁保健㊁化妆品生产等行业㊂本文结合近年来国内外研究进展,就FEA理化性质㊁生物学功能及其在畜禽生产上的应用进行综述,旨在为FEA作为新型饲料添加剂开发提供参考依据㊂1㊀FEA1.1㊀FEA的结构㊀㊀FEA分子式为C10H10O4,分子质量为194.18ku,化学名称为4-羟基-3甲氧基苯丙烯酸或4-羟基-3甲氧基肉桂酸,属于酚酸,是羟基肉桂酸的衍生物㊂FEA存在顺式和反式2种同分异构体(图1)㊂丁明玉等[1]通过高效液相色谱法㊁液相色谱-质谱联用等方法证实FEA反式结构热稳定性强于顺式结构㊂在常规保存条件下,2种结构的FEA可相互转变,且在动态平衡状态时反式FEA与顺式FEA的比例约为10ʒ1㊂图1㊀FEA的2种同分异构体:顺式FEA(左)和反式FEA(右)Fig.1㊀Twoisomericformsofferulicacid:cisconformationFEA(left)andtransconformationFEA(right)1.2㊀FEA的来源㊀㊀FEA广泛存在于各种植物细胞壁中,与多糖㊁长链醇等长链高分子以共价键连接[2]㊂表1列举了FEA的来源及含量㊂FEA是阿魏㊁当归㊁川芎等中药材的有效成分之一,其含量是判断这些中药质量的重要指标[3]㊂FEA主要由植物提取㊁化学合成和生物酶解3种途径获得[4],其中,生物酶解法通过微生物发酵分解细胞壁得到FEA[5],因其清洁高效的优点受到化工企业的极大关注㊂12期刘㊀洋等:阿魏酸的生物学功能及其在畜禽生产上的应用表1㊀FEA的来源及含量Table1㊀SourcesandcontentsofFEA[6]mg/kg来源Source含量Content来源Source含量Content竹笋Bambooshoots2436水芹Waterdropwort73 340茄子Eggplant73 350红甜菜Redbeet250牛蒡Burdock73 190大豆Soybean120花生Peanut87菠菜Spinach74红叶卷心菜Redcabbage63 65番茄Tomato2.9 60.0小萝卜Radish46西兰花Broccoli41胡萝卜Carrot12 28绿豆Greenbean12莴苣Lettuce1.9 14.0苹果Apple2.7 8.5牛油果Avocado11葡萄Grapefruit107 116橙Orange92 99香蕉Banana54浆果Berries2.5 27.0大黄Rhubarb20黑李Blackplum14.7小麦面包Whitewheatbread82甜菜浆Sugarbeetplup8000全麦黑面包Wholegrainryebread540爆米花Popcorn3130全麦燕麦片Wholegrainoatflakes250 520甜玉米Sweetcorn420糙米Brownrice240咖啡Coffee91 143面食Pasta1201.3㊀FEA的理化性质㊀㊀FEA熔点为170.0 171.5ħ,可溶于热水㊁乙醇和乙酸乙酯,易溶于乙醚,微溶于石油醚和苯,见光易分解,且在不同pH条件下比较稳定[7]㊂研究表明,植物体中FEA是由苯基丙氨酸和酪氨酸合成香豆酸后[8],再通过羟基化和甲基化反应形成[9]㊂虽然FEA在多种植物中广泛存在,但因其多与碳水化合物紧密结合形成糖苷㊁酯和酰胺物质,组成植物细胞壁,或是被还原成为二氢FEA形成木质纤维素,因此较难被人和动物直接利用[6]㊂㊀㊀FEA具有酚羟基,不饱和双键和羧基3个功能团㊂当自由基靠近时,酚羟基可以提供1个氢离子,并在苯环和双键共同效应下形成具有共振稳定性的酚自由基,从而终止自由基链式反应㊂同时,不饱和C C双键还能成为自由基的结合位点㊂因此,FEA具有较强的消除自由基的能力[10]㊂Maurya等[11]通过试验证明,FEA比同为羟基肉桂酸衍生物的咖啡酸对一氧化氮(NO)和2,2ᶄ-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)自由基具有更强的清除能力㊂Mathew等[12]证明,FEA比某些含苯甲酸酚类物质,如香草酸和原儿茶酸,具有更好的清除自由基效果㊂另外,FEA分子中的羧基可以与多糖物质发生酯化反应,使其能够与其他大分子物质形成稳定聚合物[10]㊂2㊀FEA的生物学功能㊀㊀从1866年FEA首次被分离,研究人员陆续发现了FEA具有抑菌㊁消炎㊁抗氧化㊁减肥㊁降胆固醇㊁降血压㊁抗肿瘤㊁改善血液循环等生物学功能[13]㊂因此,FEA被广泛用于食品保存㊁化妆品生产㊁日化㊁医药等行业[14-15]㊂2.1㊀抑菌作用㊀㊀FEA属于多酚类酚酸㊂多酚类物质拥有较广的抗菌谱,其抑菌作用与结构有很大关系[16]㊂FEA对大肠杆菌和蜡状芽胞杆菌产组胺有明显抑制作用,在食品加工行业被用于发酵香肠的添加剂,抑制组胺生成[17]㊂Zhang等[18]研究发现,1mg/mL的FEA对嗜麦芽寡养单胞菌增殖具有非常显著的抑制作用㊂FEA抑菌作用机制可能是降低细菌细胞内pH,破坏细胞膜功能,从而导致细菌死亡[19]㊂除了对细菌的抑制作用,Sanna等[20]研究发现FEA能够抑制人类免疫缺陷病毒1型(HIV⁃1)整合酶活性,从而影响HIV⁃1复制㊂So⁃nar等[21]研究发现,FEA衍生物 FEA长链烷基酯化物可以通过抑制HIV⁃1核糖核酸酶活性,影响HIV⁃1反转录过程,实现抑制病毒的效果㊂2.2㊀抗氧化作用㊀㊀FEA抗氧化功能最早在日本被发现[22],逐渐受到营养学㊁食品科学和医学界学者广泛关注㊂5255㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报32卷前文提到了FEA分子结构能清理自由基,这正是FEA抗氧化作用基础之一[10,12-13]㊂细胞核因子E2相关因子2(Nrf2)是调节氧化应激的重要因子,正常状态下Nrf2在细胞质中被Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)和cullin⁃3蛋白泛素化;而在应激条件下,KEAP1⁃cullin⁃3系统被破坏,Nrf2转移到细胞核与Maf家族蛋白形成异源二聚物,并与抗氧化反应序列原件(ARE)结合,激活了氧化应激相关基因表达㊂FEA可能通过激活Nrf2上调抗氧化酶表达,降低氧化酶活性,达到抗氧化效果[23]㊂Mahmoud等[24]发现,甲氨蝶呤(MTX)处理小鼠连续口服15dFEA后,与未饲喂FEA小鼠相比,肝脏损伤明显减轻,肝脏活性氧(ROS)㊁丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)等氧化应激因子含量显著降低,谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)㊁过氧化氢酶(CAT)㊁谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等抗氧化酶活性显著提高㊂Perez⁃Ternero等[25]证明FEA显著改善了小鼠线粒体功能,降低了小鼠动脉和上皮细胞氧化应激㊂林秋珊等[26]利用FEA对过氧化氢处理PC12细胞进行干预,发现FEA使细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)活性和MDA含量显著降低,SOD活性显著升高,证明FEA缓解了PC12细胞的氧化应激㊂2.3㊀消炎作用㊀㊀炎症反应是机体免疫系统对于应激的防御反应,同时也是一些慢性病,如动脉粥样硬化㊁溃疡性结肠炎的病理基础[13]㊂免疫应激条件下,机体内促炎症因子如白细胞介素(IL)-6㊁肿瘤坏死因子-α(TNF⁃α)含量显著提高[24]㊂FEA可以通过干扰转录因子中核因子-κB(NF⁃κB)蛋白移位,改变促炎因子表达量,从而实现抗炎症效果[27]㊂Chowdhury等[28]发现,糖尿病小鼠服用50mg/kgBW的FEA8周后,小鼠肾脏组织中促炎因子TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6的表达量显著降低,肾脏炎症和防御性自噬反应明显得到改善㊂Cao等[29]发现,相比过氧化氢处理,FEA处理下调了血管平滑肌细胞(VSMCs)中NF⁃κB表达,降低了TNF⁃α㊁IL⁃1β和IL⁃6等炎症因子含量㊂Mahmoud等[24]也证明FEA降低了MTX处理小鼠肝细胞中NF⁃κB的表达量和血清中TNF⁃α㊁IL⁃1β含量㊂NF⁃κB是炎症反应中起重要作用的转录因子㊂在免疫应激条件下,核因子κB抑制蛋白激酶(IKK)被磷酸化,使NF⁃κB与核因子κB抑制蛋白(I⁃κB)分离并移位至细胞核,诱导促炎症因子和相关酶表达[30]㊂FEA可以防止IKK磷酸化从而抑制NF⁃κB的移位,实现消炎作用[31]㊂2.4㊀减肥、降血脂和抗糖尿病作用㊀㊀随着人们生活水平不断提高,肥胖已成为全球化问题㊂肥胖属于代谢紊乱症状,其原因是机体摄入大量脂肪和果糖,导致能量过剩,造成脂肪组织堆积[32]㊂肥胖可以引发一系列其他疾病,包括二型糖尿病㊁心血管疾病和血脂异常等[33]㊂FEA作为天然植物提取物,可以有效调节糖类和脂类代谢,改善肥胖和由肥胖引发的健康问题㊂高脂高糖(HFFD)小鼠饲粮中添加2.6mmol/kgFEA可以显著降低体增重和脂肪组织重量;同时,FEA显著降低了血清中总甘油三酯(TG)㊁总胆固醇(TC)㊁低密度脂蛋白胆固醇(LDL⁃C)和游离脂肪酸(FFA)等含量;另外,FEA还降低了HFFD小鼠血糖和胰岛素含量,改善了小鼠耐糖能力和胰岛素抗性[34]㊂DeMelo等[35]认为FEA调节代谢作用机理可能是:1)通过减少瘦蛋白水平影响机体对食物和能量的摄入;2)通过影响淀粉酶和脂肪酶活性改善糖类和脂类代谢㊂有研究表明,FEA通过提高HFFD小鼠腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶B(AKT)磷酸化水平,增强了胰岛素活性和机体对糖类和脂类物质分解代谢;同时FEA通过下调二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)表达,抑制脂肪合成,改善糖类和脂类物质代谢,从而实现减肥和抗糖尿病作用[36-37]㊂最新研究显示,FEA还可以通过维持HFFD小鼠胚胎干细胞(ESCs)和脂肪来源间充质干细胞(ADMSCs)的自我更新,达到减肥及维持糖类与脂类代谢平衡效果[38]㊂2.5㊀抗肿瘤作用㊀㊀癌症是世界上死亡率最高的疾病[39]㊂人类与癌症的博弈从未间断,而FEA及其衍生物的抗肿瘤功效使其成为研究和开发抗癌药物的热点对象㊂FEA抗肿瘤作用机制可能有以下几方面:1)抑制肿瘤细胞生长和增殖;2)诱导肿瘤细胞凋亡;3)消除过量NO及其他ROS[40]㊂Gao等[41]发现FEA可破坏宫颈癌细胞膜结构,阻滞癌细胞周期于G0/G1期,诱导癌细胞自噬,从而显著抑制宫颈癌细胞增殖和扩散㊂大量研究表明,FEA衍生物也表现出抗肿瘤作用㊂Sawata等[42]发现,白藜芦醇分子与2个FEA分子结合生成的化合物对大肠625512期刘㊀洋等:阿魏酸的生物学功能及其在畜禽生产上的应用癌细胞和乳腺癌细胞增殖有很好抑制效果㊂Yue等[43]分析了合成FEA衍生物FXS⁃3有很好的抗肺癌效果,认为FXS⁃3通过上调c⁃Jun氨基末端激酶(JNK)表达,抑制细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)/p38㊁蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶(MEK)/ERK信号通路,从而抑制肺癌细胞增殖和扩散㊂2.6㊀改善心脑血管作用㊀㊀心脑血管疾病包括动脉粥样硬化㊁心力衰竭㊁高血压㊁冠心病等,是严重威胁中老年人的全球性健康问题㊂因吸烟㊁酗酒㊁暴饮暴食等不良生活习惯使血管长期处于氧化应激环境是心脑血管疾病的元凶之一[13]㊂在应激环境下,血管内皮细胞功能受损,产生过量ROS,破坏了NO正常功能,使心脑血管疾病发生几率增加[44]㊂FEA能够有效清除ROS,协调动脉组织和血管细胞中氧化酶及抗氧化酶活性[23]㊂Suzuki等[45]证明FEA改善了自发性高血压小鼠血管内皮功能,使NO含量提高,起到舒张血管的功效㊂Perez⁃Ternero等[25]发现FEA能够减少高脂饲粮小鼠动脉氧化应激,维持线粒体结构和功能,有效预防动脉粥样硬化,说明了FEA血管保护功能可能是通过上调AMPK表达实现㊂另外,Zhou等[46]发现FEA在小鼠大动脉㊁肠系膜小动脉和冠状动脉中具有舒张血管效果,其可能机制是FEA调控ERK1/2和Rho激酶(ROCK)信号通路,抑制钙离子通道,从而缓解了钙离子诱导的血管紧缩㊂一项主动脉缩窄手术小鼠试验表明,FEA钠减轻了手术造成的心肌肥大症状,其机理可能是FEA钠抑制了蛋白激酶C(PKC)和MAPK信号通路[47]㊂另外,上文提到FEA具有抗糖尿病和清除ROS作用,也是其改善心脑血管功能的重要机制之一㊂糖尿病会使心肌细胞和心脏内皮细胞产生过量ROS,破坏DNA和蛋白质结构,引发细胞凋亡,导致心室肿大等心脑血管疾病[48]㊂Chowdhury等[49]发现,FEA有效降低了链脲佐菌素(STZ)诱发糖尿病小鼠的血液葡萄糖㊁脂肪和胰岛素含量,同时恢复了小鼠肌酸激酶和乳酸脱氢酶活性,缓解了STZ引起的心脏畸形㊂3㊀FEA在畜禽生产上的应用㊀㊀我国2020年7月在饲料中全面禁用抗生素,FEA及其衍生物作为具有多项生物学功效的植物多酚,在畜禽养殖和饲料生产中拥有很好的应用潜力[50]㊂FEA作为饲料添加剂直接添加至畜禽饲粮中是最简便的应用方法,另外将FEA含量较高的物质如蜂胶[51]㊁高粱[52]㊁小麦酒糟[53]等直接或通过微生物㊁酶解发酵后饲喂畜禽也是其常用的应用方法[54-55]㊂表2中列举了部分将FEA应用于畜禽生产的研究㊂表2㊀FEA应用于畜禽生产的部分研究Table2㊀SomestudiesregardingtoapplicationofFEAinlivestockproduction畜禽种类LivestockspeciesFEA应用方式ApplicationofFEA效果Effect参考文献Reference育肥猪Fatteningpigs饲粮中添加400mg/kgFEA育肥猪屠宰后肌肉pH显著提高,肌肉剪切力降低,肝脏GPX基因表达量显著提高,肌肉中MDA含量有所降低Li等[56]蒙古羊Mongoliansheep饲粮中添加0.02%FEA,饲喂10d试验组肉羊体脂总量㊁体脂率及尾部脂肪占总脂肪的比例显著降低,胴体品质改善杨东等[57]公羊(寒冷应激条件)Rams(coldstresscondition)饲粮中添加80mg/kgFEA平均日增重显著提高,料重比显著下降,血清中总蛋白和清蛋白含量显著提高,血清中GPX活性和CAT含量显著提高,MDA含量显著降低Wang等[58]育肥肉牛Fatteningbeefcattle饲粮中添加6mg/kgBWFEA,饲喂30d肉牛背最长肌嫩度㊁多汁性和香味强度均有增加,肉质得到明显提高;牛肉冷冻贮藏期脂质氧化稳定性提高,牛肉货架寿命和储存时间延长Gonzalez⁃Ríos等[59]7255㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报32卷续表2畜禽种类LivestockspeciesFEA应用方式ApplicationofFEA效果Effect参考文献Reference肉鸡Broilers饲粮中添加250或400mg/kg蜂胶饲料转化率显著改善Abdel⁃Rahman等[60]肉鸭Meatducks饲粮中添加2g/kg蜂胶饲料转化率显著改善Abdulla等[61]肉鸡和蛋鸡(热应激条件)Broilersandlayers(heatstresscondition)饲粮中添加5g/kg蜂胶热应激对肉鸡和蛋鸡体增重的影响显著降低Seven等[62]㊀㊀以上动物试验表明,FEA作为饲料添加剂对动物生产性能和肉品质均有一定改善,但不同试验结果存在差异,其原因可能是:1)FEA添加量不够或饲喂时间太短,其促生长和抗应激的作用没有显现;2)试验动物没有处于应激状态,FEA抗应激作用没有很好发挥㊂对于富含FEA类饲料原料直接饲喂畜禽或经发酵处理饲喂畜禽所表现出的饲喂效果,由于还存在其他物质的干扰,目前还难以就此得出是FEA的作用所致,今后有必要进行深入研究㊂4㊀小㊀结㊀㊀大量研究表明,FEA具有多种生物学功能㊂目前对FEA应用的研究主要集中于食品加工㊁化妆品生产和临床医学等领域,畜禽生产领域的应用研究相对较少㊂在2020中国饲料全面禁用抗生素的大背景下,FEA作为植物酚类物质,在畜牧养殖和生产中具有巨大的应用潜力㊂但仍有些问题限制了FEA的广泛应用,例如:1)不同来源FEA(植物提取或化学合成)在畜禽饲料加工过程中是否能保持稳定性,其对畜禽生长性能的影响效果是否一致;2)不同畜禽饲料中FEA的适宜添加剂量尚无定论;3)FEA影响畜禽生长性能的内在机制仍不清楚㊂因此,今后应运用现代生物学技术对上述问题进行系统研究,为FEA作为一种新型饲料添加剂在畜禽生产中科学合理应用提供理论依据㊂参考文献:[1]㊀丁明玉,马帅武,刘德麟.阿魏酸的稳定性及其在川芎和当归药材中的存在形式[J].中草药,2004,35(1):28-30.[2]㊀MATHEWS,ABRAHAMTE.Ferulicacid:anan⁃tioxidantfoundnaturallyinplantcellwallsandferu⁃loylesterasesinvolvedinitsreleaseandtheirapplica⁃tions[J].CriticalReviewsinBiotechnology,2004,24(2/3):59-83.[3]㊀李海刚,胡晒平,周意,等.川芎主要药理活性成分药理研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2018,23(11):1302-1308.[4]㊀赵琳,张英锋,马子川.阿魏酸的合成和应用[J].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阿魏酸的功能和应用欧仕益(暨南大学食品科学与工程系 广州 510632)摘 要 阿魏酸是植物界普遍存在的一种酚酸,在植物体内很少以游离态存在,主要与低聚糖、多胺、脂类和多糖形成结合态。
它有许多保健功能,如清除自由基、抗血栓、抗菌消炎、抑制肿瘤、防治高血压、心脏病、增强精子活力等。
阿魏酸毒性低,易于为人体代谢,其用途越来越广泛。
阿魏酸在食品工业中主要用于制备天然香兰素、抗氧化剂、防腐剂、交联剂和机能促进剂等,阿魏酸可通过化学合成法和提取法获得。
关键词 阿魏酸,功能,制备,应用Abstract Ferulic acid,4-(-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoic acid,an effective component of Chinese medicine herbs, such as Angelica sinensis,Cimicifuga heracleifolia and Lignsticum chuangxiong,is a ubiquitous phenolic acid in the plant kingdom.It is mainly conjugated with mono-and oligosaccharides,polyamines,lipids and polysaccharides and seldom occurs in a free state in plants.Ferulic acid is a phenolic acid of low toxicity;it can be absorbed and easily metabolized in the human body.It has many physiological functions,including an2 tioxidant,antimicrobial,anti-inflammatory,anti-thrombosis,and anti-cancer activities,and also protects against coronary disease,lowers cholesterol and increases sperm viability.Because of these properties and its low toxicity,ferulic acid is now widely used in the food industries. It is used as the raw material for the production of vanillin and preservatives,as a cross-linking agent for the preparation of food gels and edible films,and as an ingredient in sport foods.Ferulic acid can be prepared by chemical synthesis and through biological transformation.K ey w ords Ferulic acid,Function,Preparation,Application 阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸,是植物界普遍存在的一种酚酸,在植物中主要与细胞壁多糖和木质素交联构成细胞壁的一部分,是当归、川芎、阿魏等中药的有效成分之一[1]。
阿魏酸及其衍生物的合成及药效研究进展
摘要:阿魏酸具有良好的药效作用,在医药及化妆品等行业被广泛应用。
阿魏酸的获取主要通过植物提取和化学合成两种途径,由于天然资源有限,故化学合成成为主流。
对阿魏酸及其衍生物的合成以及药效研究进展作了综述。
关键词:阿魏酸;阿魏酸衍生物;合成;药效
阿魏酸(Ferulic Acid,FA)是当归、川芎等活血化瘀中药材活性成分之一,在其它植物中也分布广泛。
由于其具有良好药效的作用,在医药及化妆品等行业被广泛应用。
特别是近几年在药理学方面广泛而又深入的研究,发现了许多的阿魏酸及其衍生物的生物活性[1,2],激发了人们对阿魏酸及其衍生物的研究兴趣。
在合成方面,主要化学合成方法研究和生物催化合成方法研究。
在药效方面的研究主要是心血管方面和作为自由基淬灭剂和抗氧化性,在抗衰老方面的研究。
1 阿魏酸的合成及药效学研究
目前阿魏酸主要通过两种途径获得。
一是从植物中分离,比如从当归、川芎中、酸枣仁[3]中分离。
但由于天然资源的有限性,很难满足对阿魏酸日益扩大的需求。
故通过合成途径获得阿魏酸的研究较为活跃。
日本研究人员通过碱性条件下水解生产色拉油过程中产生的废料获得阿魏酸,取得较好的经济效益[4]。
通过化学合成获得阿魏酸的方法较为成熟。
主要是以香草醛和丙二酸为原料来制备。
不同方法的区别主要是所选用催化剂的不同和是否设法除去反应中生成的水[5~7]。
其中张相年等人采取的以哌啶作为催化剂和以苯作为除水剂使阿魏酸的收率达98%以上,纯度达到99.4%,更适宜工业化生产。
由于生物催化合成具有清洁高效耗能低的独特优势,符合合成化学发展的趋势,故阿魏酸的生物催化合成受到重视,有用微生物将丁子香酚肉桂酸酯转化为阿魏酸的报道[8]。
但尚未有用微生物工业化生产阿魏酸的报道,仍需进行大量而深入的研究以获得突破。
2 阿魏酸衍生物的合成及其药效研究
阿魏酸化学名4-羟基-3甲氧基苯丙稀酸,是一种酚酸。
尽管阿魏酸在某些方面具有确切的药理活性,但其分子中含有双键,烷烃基较短,易亲水,很难透过生物膜脂质双分子层。
因此对阿魏酸的结构进行改造修饰,得到一系列阿魏酸衍生物。
报道表明阿魏酸衍生物比阿魏酸具有更强的药理活性和较低的毒性[9~11],对阿魏酸衍生物研究多集中在以阿魏酸为先导化合物进行药效上的优化。
2.1 成盐
唐刚华等合成了阿魏酸哌嗪盐、阿魏酸川芎嗪盐、阿魏酸川芎哚盐,并通过药理试验证明它们都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用,其中阿魏酸川芎嗪盐的作用最强[12]。
临床上常用阿魏酸钠盐,常用于治疗高血压、冠心病,脑动脉硬化,血管闭塞性脉管炎等疾病。
阿魏酸钠盐的药理学研究报道也较多。
李俊杰等报道用阿魏酸钠盐,川芎嗪联用治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效显著,而且在用药过程中无硝酸类药物常见的头痛,头晕,心悸等不良反应。
能很好地替代硝酸类药物治冠心病[13]。
牛铁生等报道阿魏酸钠对经皮冠状动脉成形术后再狭窄具有预防作用[14]。
陈莉芬等研究发现,通过体外培养大鼠脑皮质BMEC(脑血管内皮细胞)缺氧12小时后,细胞损伤,阿魏酸钠可对抗缺氧的损伤且对其具有保护作用[15]。
朱海勇等研究发现对急性脑梗死治疗用阿魏酸钠联合阿司匹林比常规给予口服阿司匹林疗效显著[16]。
最新临床研究发现阿魏酸钠对肾病疗效显著[17]。
2.2 成酯
合成阿魏酸酯类衍生物化学方法有直接酯化法,溶剂共沸法,酰氯法,化学试剂法等。
李东明等用硫酸直接催化阿魏酸和无水乙醇合成阿魏酸乙酯[18]。
发现酸催化法简便易行,反应迅速,但产率不高。
王献钊等对酸催化法进行改进,合成阿魏酸乙酯。
其强调反应体系在无水条件下,所以实验中反应物乙醇必须使用无水乙醇,氯化氢气体要先经过干燥再通入反应体系中,在反应体系中加入干燥的分子筛来及时除去反应生成的水分,使得反应向右方进行,产率提高了21%[19]。
许军等采用氯酰化的方法在丙酮溶液中用吡啶作催化剂合成了阿魏酸与阿司匹林,对氯苯氧异丁酸,对氯苯甲酰苯氧异丁酸,对氯苯氧异戊酸,环氯贝特,吉非贝齐等的酯类衍生物,并发现这些酯类化合物具有较好的抗血栓和降脂活性,并申请了它们在相关方面的专利[20]。
辛嘉英等研究了有机溶剂中脂肪酶催阿魏酸乙酯。
并对参加脂肪酶和反应介质进行比教发现最佳溶剂为叔丁醇,在所选六种脂肪酶中,固定化于大孔丙烯酸树脂的南极假丝酵母脂肪酶B催化活性最好[21]。
由于阿魏酸分子结构中烷烃链较短,脂溶性较差,因此通过成酯增大其脂溶性使其透过生物膜的能力增强,药效也随之加强。
研究发现阿魏酸乙酯抑制ADP 诱导血小板聚集的作用,对CCl4引起的小鼠急性肝损伤的保护作用,对过氧化氢损伤人血管内皮细胞的保护作用,以及抗氧化,清除自由基的作用均比阿魏酸具更强[22~25]。
2.3 成酰胺
胡志忠等报道:以香草醛为主要原料,经溴化、knoevenagel反应、乙酰化、酰氯化、酰胺化五步反应,合成目标化合物,得到阿魏酸酰胺类衍生物(图1)[26]。
图1 阿魏酸酰胺类衍生物分子式
刘少平等研究发现阿魏酸对环氧合酶(Cox)具有部分选择性。
对Cox-2(参与炎症等疾病过程中的诱导酶)选择弱[27]。
又有报道:某些传统的非甾抗炎药在结构修饰成酰胺后对Cox-2的选择性增强[28]。
因此将阿魏酸做成相应酰胺衍生物以试图增强其对Cox-2的选择性,以期望得到更强的消炎药物。
2.4 成醚、成酮
由于阿魏酸酰胺和酯的衍生物多具有较明显的药理活性,而且有些已经显示出很好的疗效,其研究的热点多集中于此。
又因为酮类和醚类在体内不易代谢,药理作用时间较长,所以在合成和药理方面的报道相对较少。
醚类的合成多是通过小分子将阿魏酸连接成对称性的化合物,莫若莹等报道用阿魏酸、二溴代烷或3-氯-1,2-环氧丙烷、丙二酸经过多步反应合成双分子阿魏酸的醚类化合物[29]。
有外国文献报道以羧酸香兰素酯为原料在丙酮的碱性溶液中反应合成阿魏酸酮类衍生物[30-31]。
3 展望
虽然阿魏酸及其衍生物药理研究已经发现其具有抗血栓形成,消炎止痛,抗氧化,清除自由基等药理活性。
但最近关于阿魏酸及其衍生物在肾病及癌症研究和治疗方面的报道较多,可见研究阿魏酸及其衍生物具有广阔前景。
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