畜牧兽医学报 2023,54(6):2280-2287A c t a V e t e r i n a r i a e t Z o o t e c h n i c a S i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.06.008开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):铁死亡在细菌性感染中的研究进展毛 鹏1,2,3,王志浩1,2,3,李建基1,2,3,崔璐莹1,2,3,朱国强1,2,3,孟 霞1,2,3,董俊升1,2,3,王 亨1,2,3*(1.扬州大学兽医学院江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心,扬州225009;2.江苏高校动物重要疫病和重要人兽共患病防控技术国际合作联合实验室,扬州225009;3.农业与农产品安全教育部国际联合研究实验室,扬州225009)摘 要:铁死亡是一种新型程序性细胞死亡模式,其主要特点为铁依赖的脂质过氧化物蓄积㊂在细菌感染宿主细胞的过程中,铁代谢紊乱和氧化应激起到了重要作用,并且已经证明某些细菌可通过铁死亡的方式诱导宿主细胞死亡㊂本文就细菌感染对宿主铁代谢的影响以及细菌诱导铁死亡的研究现状进行阐述,以期为防控动物细菌感染提供新的思路㊂关键词:铁死亡;细菌感染;铁代谢;氧化应激中图分类号:S 855.1 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)06-2280-08收稿日期:2022-07-21基金项目:国家自然科学基金(32273070);江苏省自然科学基金面上项目(B K 20211324);江苏现代农业产业技术体系建设专项资金(J A T S[2022]499);江苏省333高层次人才培养工程资助项目;高等学校学科创新引智计划资助(D 18007);江苏高校优势学科建设工程资助项目;江苏高校动物重要疫病和重要人兽共患病防控技术国际合作联合实验室资助;江苏高校品牌专业建设工程资助项目作者简介:毛 鹏(1996-),男,甘肃酒泉人,博士生,主要从事动物临床疾病研究,E -m a i l :m a o p e n g 96@163.c o m *通信作者:王 亨,主要从事动物临床疾病诊疗和发病机制研究,E -m a i l :s d a u l e l l o w@163.c o mR e s e a r c h P r o g r e s s o f F e r r o pt o s i s i n B a c t e r i a l I n f e c t i o n MA O P e n g1,2,3,WA N G Z h i h a o 1,2,3,L I J i a n j i 1,2,3,C U I L u y i n g 1,2,3,Z HU G u o q i a n g 1,2,3,M E N G X i a 1,2,3,D O N G J u n s h e n g 1,2,3,WA N G H e n g1,2,3*(1.J i a n g s u C o -i n n o v a t i o n C e n t e r f o r P r e v e n t i o n a n d C o n t r o l o f I m p o r t a n t A n i m a l I n f e c t i o u s D i s e a s e s a n d Z o o n o s e s ,C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,Y a n g z h o u U n i v e r s i t y ,Y a n gz h o u 225009,C h i n a ;2.I n t e r n a t i o n a l R e s e a r c h L a b o r a t o r y o f P r e v e n t i o n a n d C o n t r o l o f I m p o r t a n t A n i m a l I n fe c t i o u s D i s e a s e s a n d Z o o n o t i c D i s e a s e s of J i a ng s u H i gh e r E d u c a ti o n I n s t i t u t i o n s ,Y a n gz h o u 225009,C h i n a ;3.J o i n t I n t e r n a t i o n a l R e s e a r c h L a b o r a t o r y o f A g r i c u l t u r e a n d A g r i -P r o d u c t S a f e t y ,t h e M i n i s t r y o f E d u c a t i o n ,Y a n gz h o u 225009,C h i n a )A b s t r a c t :F e r r o p t o s i s i s a n e w l y d i s c o v e r e d p r o g r a mm e d c e l l d e a t h p a t t e r n c h a r a c t e r i z e d b yi r o n -d e p e n d e n t a c c u m u l a t i o n o f l i p i d p e r o x i d a t i o n .I r o n m e t a b o l i s m d i s o r d e r a n d o x i d a t i v e s t r e s s p l a ya n i m po r t a n t r o l e i n b a c t e r i a l i n f e c t i o n ,a n d i t h a s b e e n p r o v e d t h a t s o m e b a c t e r i a c o u l d i n d u c e h o s t c e l l d e a t h b y f e r r o p t o s i s .I n t h i s p a pe r ,t h e ef f e c t s o f b a c t e r i a l i n f e c t i o n o n h o s t i r o n m e t a b o -l i s m a n d t h e m e c h a n i s m o f b a c t e r i a -i n d u c e d f e r r o pt o s i s w e r e r e v i e w e d ,i n o r d e r t o p r o v i d e n e w r e s e a r c h i d e a s f o r t h e p r e v e n t i o n o f b a c t e r i a l i n f e c t i o n i n a n i m a l s .K e y wo r d s :f e r r o p t o s i s ;b a c t e r i a l i n f e c t i o n ;i r o n m e t a b o l i s m ;o x i d a t i v e s t r e s s *C o r r e s p o n d i n g au t h o r :WA N G H e n g ,E -m a i l :s d a u l e l l o w@163.c o m6期毛鹏等:铁死亡在细菌性感染中的研究进展铁死亡是由各种因素导致细胞内铁离子代谢障碍,活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)和脂质过氧化物蓄积所引起的细胞程序性死亡,其主要特征为谷胱甘肽过氧化物酶4(g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e 4,G P X4)活性下降,细胞内游离铁水平增高,脂质过氧化物蓄积[1]㊂研究证实,铁死亡参与癌症[2-3]㊁退行性脑病[4]㊁缺血再灌注损伤[5]和镉致鸡的肝损伤[6]等疾病的发生和发展㊂由于机体在免疫防御过程中,以及细菌自身的代谢均可生成R O S[7],且细菌还可干扰宿主细胞对铁的代谢,因此,铁死亡在细菌感染诱导宿主细胞损伤的过程中发挥作用㊂1铁死亡概述2003年,铁死亡作为一种新型的细胞程序性死亡方式被首次发现和报道[8],于2012年最终命名[1]㊂目前研究发现3种途径可引发铁死亡:第一,用E r a s t i n[9]㊁柳氮磺胺吡啶[10]㊁丁硫氨酸亚砜亚胺[11]等物质抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体(c y s-t i n e/g l u t a m a t e a n t i p o r t e r,s y s t e m X C-),通过减少细胞内谷胱甘肽(g l u t a t h i o n e,G S H)的含量,进而引发细胞氧化还原失衡导致铁死亡;第二,通过R a s选择性致死化合物(R a s-s e l e c t i v e l e t h a l c o m-p o u n d s,R S L s)[12]直接抑制G P X4活性,最终导致细胞脂质过氧化物堆积,诱发铁死亡;第三,非依赖于G P X4的铁死亡通路,细胞膜上铁死亡抑制蛋白1(f e r r o p t o s i s s u p p r e s s o r p r o t e i n1,F S P1)通过利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n i c o t i n a m i d e a d e-n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e,N A D P H),形成还原型辅酶Q10(r e d u c e d c o e n z y m e Q10),以此降解细胞膜上的脂质过氧化物,从而抑制铁死亡[13]㊂其中第一和第二种途径,均基于G S H的抗氧化防御系统失衡,导致脂质过氧化物大量蓄积,引发铁死亡㊂在铁死亡通路中,关键调控因子s y s t e m X C-由溶质载体家族7成员11(s o l u t e c a r r i e r f a m i l y7 m e m b e r11,S L C7A11)和溶质载体家族3成员2 (s o l u t e c a r r i e r f a m i l y3m e m b e r2,S L C3A2)组成[14]㊂在正常生理条件下,s y s t e m X C-将胞外胱氨酸转运至胞内,同时将胞内的谷氨酸排出㊂细胞内的胱氨酸转变为半胱氨酸后,在谷氨酸半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合成酶的作用下生成G S H[15]㊂G P X4作为一种硒蛋白[16],以G S H作为底物来实现过氧化酶的作用,将细胞膜中的有毒脂质过氧化物转化为无毒脂质醇[17],以此抑制铁死亡㊂作为一种细胞程序性死亡方式,早期认为铁死亡在形态学上与凋亡㊁坏死和自噬不同,具有自己独特的形态特征,如细胞膜破裂,细胞体积减小,线粒体膜固缩,但细胞核膜完整[1]㊂但随着研究的深入,发现细胞出现铁死亡后,表现出类似坏死的形态学变化[18],如细胞膜断裂或出泡㊁细胞质与细胞器肿胀㊁染色质凝集等,但线粒体形态学变化与坏死不同,可见线粒体萎缩㊁膜密度增加㊁嵴减少或缺失,以及线粒体外膜破裂等[19]㊂在某些情况下,铁死亡还伴随着细胞的分离与聚集,以及自噬体的增加[20]㊂此外,发生铁死亡的细胞可向周围未暴露于铁死亡诱导剂的细胞转移脂质过氧化物,从而导致周围细胞铁死亡[21]㊂2细菌性感染中发现的铁死亡现象在细菌感染过程中,铁代谢紊乱与脂质过氧化发挥了重要的作用㊂已有研究证实,在脂多糖(l i-p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)刺激或病原菌侵袭致病的过程中,铁死亡参与其中㊂2.1L P S及大肠杆菌与铁死亡L P S是革兰阴性菌细胞壁的主要成分之一,可在一定程度上模拟革兰阴性菌的感染㊂研究证实, L P S通过T o l l样受体4(t o l l-l i k e r e c e p t o r4, T L R4),激活核因子κB(n u c l e a r f a c t o r k a p p a-B, N F-κB)信号通路,并促进下游包括白细胞介素1β(i n t e r l e u k i n-1β,I L-1β)㊁白细胞介素6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o rα, T N F-α)等炎性细胞因子的产生[22]㊂目前,L P S已被证明可在多种组织中诱导铁死亡㊂在肺损伤模型中,L P S与人支气管上皮细胞共孵育后,S L C7A11和G P X4蛋白水平下降,丙二醛(m a l o n d i a l d e h y d e,M D A)㊁4-羟基壬烯醛(4-h y d r o x y n o n e n a l,4-H N E)和铁离子含量升高,使用铁死亡抑制剂 铁抑素-1(f e r r o s t a t i n-1,F e r-1)后,可改善L P S造成的细胞损伤,并且在L P S诱导的小鼠肺损伤模型中,F e r-1治疗显著改善了肺部损伤[23],该研究说明,L P S可导致肺部组织发生铁死亡㊂在另一项小鼠肺损伤模型中,也得出了相似的结果,并且该研究还证明L P S可导致肺部前列腺素内过氧化物合酶(p r o s t a g l a n d i n-e n d o p e r o x i d e s y n t h a s e2,P T G S2)表达量升高,核因子E2相关因子(n u c l e a r f a c t o r E2r e l a t e d f a c t o r2,N r f2)表达量降低[24],这些结果说明,铁死亡发生时的脂质过氧1822畜牧兽医学报54卷化是通过上调P T G S2和抑制N r f2通路造成的㊂此外,铁死亡与肺部炎症也存在密切关系,抑制L P S诱导的铁死亡后,可降低支气管上皮细胞炎性因子I L-1β㊁I L-6以及T N F-α的表达[25],还可减少小鼠肺部中性粒细胞浸润[26],以上研究说明,抑制铁死亡可作为治疗肺部炎症的潜在手段㊂在L P S诱导脓毒症引起小鼠心组织损伤的研究中,小鼠心组织收缩和射血功能减弱,外周血中肌酸激酶同工酶M B(c r e a t i n e k i n a s e-M B,C K-M B)㊁乳酸脱氢酶和谷草转氨酶活性显著升高,病理组织学发现心肌中铁及脂质过氧化物水平升高,透射电镜观察到细胞内线粒体固缩,使用F e r-1治疗小鼠后,可显著减少心肌损伤,增加小鼠的存活率㊂此外,该研究还证明核受体共激活因子4(n u c l e a r r e-c e p t o r c o a c t i v a t o r4,N C O A4)不仅可介导铁蛋白自噬,导致细胞内游离铁水平升高,还可通过上调s i d e r o f e x i n(S F X N1)线粒体锚定蛋白[27]表达,将细胞内的铁离子转运进入线粒体内,加重L P S诱导的心肌细胞损伤[28]㊂同时,研究也证实,L P S可导致小鼠心肌中铁转运蛋白1(f e r r o p o r t i n1,F P N1)表达量降低,敲除F P N1后,可促进L P S诱导的心肌细胞内铁离子和脂质过氧水平升高,加重心肌损伤[29]㊂有文献表明,F P N1的表达下调,会导致细胞内过量的不稳定铁池(l a b i l e i r o n p o o l,L I P)无法从细胞内排出,形成恶性循环,进一步增加细胞内铁的含量㊂而过量的L I P可通过芬顿反应,产生大量的R O S,最终导致细胞脂质过氧化[30],进而导致铁死亡㊂以上结果证明L P S可通过铁死亡的方式造成心肌组织损伤,并且在这一过程中铁外排受阻与N C O A4介导的铁蛋白自噬发挥了重要作用㊂L P S除了在以上两种组织中可导致铁死亡,在其他组织中也同样可导致铁死亡:在山羊乳腺炎模型中,L P S处理山羊乳腺上皮细胞后,细胞内F e2+㊁R O S与M D A水平升高,G S H与G P X4降低,透射电镜观察发现细胞内线粒体嵴减少,膜密度升高,炎性因子I L-6与T N F-α表达升高,而使用F e r-1处理,可降低F e2+水平与炎性因子表达,上调G P X4表达,增加细胞存活率,以上结果说明L P S可导致山羊乳腺上皮细胞铁死亡[31]㊂经L P S处理后,人滑膜细胞内M D A和铁含量升高,转铁蛋白受体(t r a n s f e r r i n r e c e p t o r,T F R)与N C O A4蛋白水平升高,S L C7A11㊁G P X4与N r f2蛋白水平降低,这些结果说明L P S可诱导滑膜细胞发生铁死亡[32]㊂大肠杆菌(E s c h e r i c h i a c o l i)为革兰阴性菌,是常见的致病菌,其在胞外感染的方式下,与草鱼红细胞共孵育,可导致血红素加氧酶1(h e m e o x y g e n a s e 1,H O-1)㊁自噬相关基因5(a u t o p h a g y-r e l a t e d g e n e5,A T G5)和铁蛋白的基因表达上调,F P N1基因表达被抑制[33]㊂这些结果表明,大肠杆菌可通过铁死亡的方式诱导草鱼红细胞死亡㊂2.2铜绿假单胞菌与铁死亡铜绿假单胞菌(P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a)为革兰阴性菌,可胞内感染细胞[34]㊂文献报道,L O X可选择性氧化细胞膜上的花生四烯酸磷脂酰乙醇胺(a r a c h i d o n i c a c i d p h o s p h a t i d y l e t h a n o l a m i n e s,A A-P E)来导致铁死亡[35]㊂铜绿假单胞菌感染人支气管上皮细胞时,可以合成脂氧合酶(l i p o x y g e n a s e, L O X)将支气管上皮细胞膜中的A A-P E氧化为15-羟基二十碳四烯酸(15-h y d r o p e r o x y e i c o s a t e t r a e n o i c a c i d,15-H E T E),导致15-H E T E这种脂质过氧化物蓄积[36],使人支气管上皮细胞铁死亡㊂在小鼠肺部感染铜绿假单胞菌模型中也得到了相同的结论,并且,在使用铁死亡抑制剂后,可减轻细胞损伤与肺部炎症[37],以上结果说明铜绿假单胞菌感染可通过合成脂氧合酶,氧化宿主细胞多不饱和脂肪酸来引发铁死亡㊂2.3结核分枝杆菌与铁死亡结核分枝杆菌(m y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s)为胞内感染菌,在其感染人巨噬细胞时,G S H和G P X4活性降低,亚铁离子㊁线粒体超氧化物和脂质过氧化物水平增加,且使用F e r-1和铁螯合剂后,死亡细胞比例明显下降㊂在动物试验中,结核分枝杆菌感染小鼠肺部导致肺组织中G P X4活性降低,脂质过氧化物蓄积;而使用F e r-1治疗后,小鼠各器官的载菌量都明显降低,肺部损伤也减轻[38],故铁死亡在结核分枝杆菌致病的过程中起到了关键作用㊂2.4金黄色葡萄球菌与铁死亡金黄色葡萄球菌(S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s)为革兰阳性胞内感染菌㊂目前,虽无文献表明其可通过铁死亡的方式诱导宿主细胞死亡,但其感染过程中造成的铁水平及脂质过氧化的变化可能与铁死亡密切相关[39]:金黄色葡萄球菌在感染细胞时能够进入宿主细胞中[40],并且其铁摄取调节子(f e r r i c u p t a k e r e g u l a t o r,F u r)可通过感知菌体外铁水平来调节自身毒素的释放,当铁缺乏时,F u r可通过增加溶血素的分泌,裂解红细胞,导致血红蛋白释放,从而使组28226期毛 鹏等:铁死亡在细菌性感染中的研究进展织中铁水平升高[41];其次,金黄色葡萄球菌感染小鼠肺部可导致严重的氧化应激,使肺部发生脂质过氧化,降低G S H 水平[42],由此可见,金黄色葡萄球菌感染可能会促进铁死亡发生㊂另一方面,有文献报道宿主细胞中的花生四烯酸和脂质过氧化产物可杀死金黄色葡萄球菌[43],金黄色葡萄球菌产生的S t a p h yl o f e r r i n A 和B 可螯合宿主细胞内的F e2+[39],会减少芬顿反应的发生,从而抑制铁死亡的发生㊂综合以上结果表明,铁死亡可能参与了金黄色葡萄球菌致病过程,但具体机制仍需进一步研究㊂2.5 细菌感染诱导铁死亡的机制基于以上报道,L P S 及其他细菌诱导铁死亡的过程中,其机制如图1所示㊂其中,铁的过载主要依靠以下途径:①N C O A 4通过选择性自噬铁蛋白,释放其中的亚铁离子;②上调T F R 的表达,增强细胞对铁的摄取;③抑制F P N 1的表达,阻碍细胞铁的外排㊂脂质过氧化主要通过:①依靠抑制N r f 2/G P X 4/F P N 1轴,细胞内依赖G S H 的抗氧化系统受损,导致细胞清除脂质过氧化物的能力下降;②通过损伤线粒体,产生过量的R O S ,最终导致脂质过氧化物蓄积㊂图1 细菌感染诱导铁死亡机制示意图F i g .1 S c h e m a t i c d i a g r a m o f t h e m e c h a n i s m o f f e r r o p t o s i s i n d u c e d b y ba c t e r i a 3 铁代谢与细菌感染的关系由于在细菌感染中铁代谢紊乱促进了铁死亡的发生,故铁代谢可能参与了细菌感染的进程㊂正常情况下,机体循环系统中铁以转铁蛋白(t r a n s f e r -r i n ,T F )和非转铁蛋白结合铁(n o n -t r a n s f e r r i nb o u n d i r o n ,N T B I )两种形式存在㊂当T F 与T F R结合后,T F 在胞内囊泡酸化使F e 3+与T F 解离,然后通过前列腺六段跨膜上皮抗原3(s i x -t r a n s m e m -b r a n e e p i t h e l i a l a n t i ge n of p r o s t a t e 3,S T E A P 3)还原为F e 2+;而N T B I 通过锌转运蛋白(z i n c t r a n s -po r t ,Z I P )中的Z I P 8或Z I P 14进入细胞[44]㊂铁进入细胞后以两种形式储存:一种是铁与蛋白质结合形成铁蛋白;另一种是铁离子弱结合,形成L I P [45]㊂当细胞内的铁超过正常水平时,多余的铁通过F P N 1排出细胞[46]㊂3.1 细菌感染对铁吸收的影响细菌感染可导致细胞因子的过度释放,从而上调T F R 的表达,促进铁进入细胞[47]㊂在L P S 诱导小鼠炎症模型的研究中发现,小鼠的血清铁和T F浓度显著降低,与T F 结合的铁通过T F R 转运进细胞内[48],肝细胞和神经细胞内铁调素表达增加,促进T F R 表达[49]㊂神经系统的炎症还可上调二价金属转运蛋白1(d i v a l e n t m e t a l t r a n s po r t e r 1,D MT 1)的表达,使细胞外的铁通过D MT 1转移到细胞内[50]㊂在小鼠盲肠结肠结扎穿刺导致的败血症模型[51],以及L P S 刺激小鼠模型研究中发现,Z I P 14表达上调[52],表明细胞内N T B I 转运增强㊂以上结果说明细菌感染会增强细胞对铁的吸收,导致细胞内铁水平的升高,为铁死亡的发生提供基础㊂3.2 细菌感染对铁储存的影响细胞内铁水平受到铁反应元件-铁调节蛋白(i -r o n -r e s p o n s i v e e l e m e n t s -i r o n r e g u l a t o r y pr o t e i n s ,3822畜牧兽医学报54卷I R E s-I R P s)系统的翻译后调控[53]㊂细胞内铁浓度升高会加速铁蛋白m R N A的翻译,使游离铁通过铁蛋白的形式储存,从而降低细胞内的游离铁水平㊂当铁蛋白被降解或细胞应激而激活非选择性自噬时,细胞内游离铁水平升高[54]㊂研究证明,使用牙龈卟啉单胞菌产生的L P S刺激人牙周膜细胞可促进铁蛋白的表达[55],牙龈卟啉单胞菌感染牙周膜成纤维细胞12h后,铁蛋白水平升高,但在感染24h 候后铁蛋白水平下降,且随着感染时间延长, N C O A4介导的铁蛋白自噬被激活,增加细胞内的游离铁水平,敲除N C O A4后可减少炎性因子的生成[56],该研究说明,细菌在长时间感染细胞后,铁蛋白自噬是细胞内游离铁的重要来源㊂铁是L O X和P T G S的辅助因子,随着铁水平的上升可增强L O X 和P T G S的活性,导致脂质R O S和炎性因子释放,进而加剧脂质过氧化和铁水平的进一步升高[57],从而促进铁死亡的发生㊂线粒体是铁代谢的主要场所,虽然线粒体可以合成线粒体铁蛋白(m i t o c h o n-d r i a l f e r r i t i n,F T MT),但F T MT易被N C O A4介导的自噬降解[58]㊂并且,细菌感染导致的R O S会显著降低线粒体的铁代谢能力,使铁潴留在线粒体内,从而产生过量的R O S[44],最终导致细胞脂质过氧化,发生铁死亡㊂3.3细菌感染对铁外排的影响F P N1是唯一可将细胞内的铁运输到细胞外的蛋白[59]㊂当L P S与T L R结合,F P N1的转录会被下调[60],故L P S可通过抑制F P N1导致铁潴留在细胞内,加重氧化损伤,促进铁死亡的发生㊂研究发现,当豚鼠感染结核分枝杆菌后,N r f2蛋白表达量升高,但并没有从细胞质进入细胞核发挥作用,且其下游抗氧化蛋白表达量也呈下降趋势,说明结核分枝杆菌可抑制N r f2通路的激活[61],该研究虽没有检测F P N1的表达,但由于F P N1的表达受N r f2通路的调控[62],故在结核分枝杆菌感染后,F P N1表达也可能被抑制,导致细胞内的铁在外排时受阻,使细胞内铁水平升高,促进了铁死亡的发生㊂4存在的问题与展望近些年,随着铁死亡的研究不断深入,其作用机制不断被揭露,但仍有许多问题亟待解决㊂脂质过氧化被认为是铁死亡发生的标志,但并非所有脂质过氧化造成的损伤都能引起铁死亡[63],故需要更深入的研究探讨脂质过氧化物在铁死亡中的作用㊂有文献指出,可以将多不饱和脂肪酰磷脂(p o l y u n s a t-u r a t e d f a t t y a c y l p h o s p h o l i p i d s,P U F A-P L s)和氧化还原活性铁(r e d o x a c t i v e i r o n)作为铁死亡的生物学标志[64],但氧化还原活性铁与P U F A-P L s具体通过怎样的机制导致细胞死亡还需更进一步阐明㊂在兽医领域中,已对细菌感染疾病中的脂质过氧化进行了较多的研究,如在奶牛生产繁殖过程中,细菌感染是奶牛乳腺炎[65]和子宫内膜炎[66]的主要病因之一,患有大肠杆菌性乳腺炎的荷斯坦奶牛血液㊁乳汁及尿液中的脂质过氧化物呈显著上升趋势[67],而在乳房灌注铁螯合剂后可减轻乳腺损伤[68],由此可见,大肠杆菌感染奶牛乳腺过程中,铁与脂质过氧化物的蓄积发挥了重要作用㊂有文献表明,巴黎链球菌(S t r e p t o c o c c u s l u t e t i e n s i s)感染奶牛乳腺上皮后,可导致R O S大量生成,并能抑制N r f2通路蛋白表达[69],使奶牛乳腺上皮细胞脂质过氧化物蓄积㊂L P S还能导致奶牛子宫内膜细胞发生严重的氧化应激[70],造成细胞脂质过氧化㊂以上结果表明,细菌感染可导致奶牛乳腺与子宫发生脂质过氧化,但铁死亡是否参与其中尚未见报道㊂综上所述,靶向抑制铁死亡可能成为动物细菌性疾病的潜在治疗手段,通过更深入研究细菌与铁死亡的关系,能为动物生产养殖中预防和治疗细菌性疾病提供更多的理论支持,并最终为提高动物饲养管理水平做出科学指导㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] D I X O N S J,L E M B E R G K M,L AM P R E C H T M R,e t a l.F e r r o p t o s i s:A n i r o n-d e p e n d e n tf o r m o fn o n a p o p t o t i c c e l l d e a t h[J].C e l l,2012,149(5):1060-1072.[2] L I N R Y,Z HA N G Z H,C H E N L F,e t a l.D i h y d r o a r t e m i s i n i n(D HA)i n d u c e s f e r r o p t o s i s a n dc a u s e s c e l l c y c l e a r r e s t i n h e ad a n d ne c k c a r c i n o m ac e l l s[J].C a n c e r L e t 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a l.S e r u m i r i s i n l e v e l sa r e d e c r e a s e d i n p a t i e n t s w i t h s e p s i s,a n d e x o g e n o u si r i s i n s u p p r e s s e s f e r r o p t o s i s i n t h e l i v e r o f s e p t i c m i c e[J].C l i n T r a n s l M e d,2020,10(5):e173.68226期毛鹏等:铁死亡在细菌性感染中的研究进展[49] WA N G Q,D U F,Q I A N Z M,e t a l.L i p o p o l y s a c c h a r i d e i n d u c e s a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i ne x p r e s s i o n of i r o n r eg u l a t o r yh o r m o n e H e p ci d i n i n t h ec o r t e x a nd s u b s t a n t i a N i g r a i n r a t b r a i n[J].E n d o c r i n o l o g y,2008,149(8):3920-3925.[50] U R R U T I A P,A G U I R R E P,E S P A R Z A A,e t a l.I n f l a mm a t i o n a l t e r s t h e e x p r e s s i o n o f D M T1,F P N1a n d h e p c i d i n,a n d i t c a u s e s i r o n a c c u m u l a t i o n i nc e n t r a l n e r v o u s s y s t e m c e l l s[J].J N e u r o c h e m,2013,126(4):541-549.[51] W E S S E L S I,C O U S I N S R J.Z i n c d y s h o m e o s t a s i sd u r i n g p o l y m i c r o b i a l se p s i s i n m i c e i n v o l v e s z i n ct r a n s p o r t e r Z i p14a n d c a n b e o v e r c o m e b y z i n cs u p p l e m e n t a t i o n[J].A m J P h y s i o l G a s t r o i n t e s t L i v e rP h y s i o l,2015,309(9):G768-G778.[52] A Y D E M I R T B,C O U S I N S R J.T h e m u l t i p l e f a c e s o ft h e m e t a l t r a n s p o r t e r Z I P14(S L C39A14)[J].JN u t r,2018,148(2):174-184.[53] S A N C H E Z M,G A L Y B,S C HWA N HA E U S S E R B,e t a l.I r o n r e g u l a t o r y p r o t e i n-1a n d-2:T r a n s c r i p t o m e-w i d e d e f i n i t i o n o f b i n d i n g m R N A s a n d s h a p i n g o f t h ec e l l u l a r p r o t e o m e b y i r o n r e g u l a t o r y p r o t e i n s[J].B l o o d,2011,118(22):E168-E179.[54] MA N C I A S J D,V A I T E S L P,N I S S I M S,e t a l.F e r r i t i n o p h a g y v i a N C O A4i s r e q u i r e d f o re r y t h r o p o i e s i s a n d i s r e g u l a t e d b y i r o n d e p e n d e n tH E R C2-m e d i a t e d p r o t e o l y s i s[J].E l i f e,2015,4:e10308.[55] HU A N G W X,Z HA N Y L,Z H E N G Y F,e t a l.U p-r e g u l a t e d f e r r i t i n i n p e r i o d o n t i t i s p r o m o t e si n f l a mm a t o r y c y t o k i n e e x p r e s s i o n i n h u m a np e r i o d o n t a l l i g a m e n t c e l l s t h r o u g h t r a n s f e r r i n r e c e p t o rv i a E R K/P38MA P K p a t h w a y s[J].C l i n S c i(L o n d),2019,133(1):135-148.[56] G U O W,Z HA O Y H,L I H X,e t a l.N C O A4-m e d i a t e d f e r r i t i n o p h a g y p r o m o t e d i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e s i n p e r i o d o n t i t i s[J].J P e r i o d o n t a l R e s,2021,56(3):523-534.[57] MA Y R L,G R A B H E R R F,S C HWÄR Z L E R J,e t a l.D i e t a r y l i p i d s f u e l G P X4-r e s t r i c t e d e n t e r i t i sr e s e m b l i n g C r o h n's d i s e a s e[J].N a t C o mm u n,2020,11(1):1775.[58] F UH R MA N N D C,MO N D O R F A,B E I F U S S J,e ta l.H y p o x i a i n h ib i t s f e r r i t i n o p h a g y,i nc r e a s e sm i t o c h o n d r i a l f e r r i t i n,a n d p r o t e c t s f r o m f e r r o p t o s i s[J].R e d o x B i o l,2020,36:101670.[59] G A O G F,L I J,Z HA N G Y T,e t a l.C e l l u l a r i r o nm e t a b o l i s m a n d r e g u l a t i o n[J].A d v E x p M e d B i o l,2019,1173:21-32.[60] G U I D A C,A L T AMU R A S,K L E I N F A,e t a l.An o v e l i n f l a mm a t o r y p a t h w a y m e d i a t i n g r a p i dh e p c i d i n-i n d e p e n d e n t h y p o f e r r e m i a[J].B l o o d,2015,125(14):2265-2275.[61] P A L A N I S AMY G S,K I R K N M,A C K A R T D F,e ta l.E v i d e n c e f o r o x i d a t i v e s t r e s s a n d d e f e c t i v ea n t i o x i d a n t r e s p o n s e i n g u i n e a p i g s w i t h t ub e rc u l o s i s[J].P L o S O n e,2011,6(10):e26254.[62] MA R R O S,C H I A B R A N D O D,M E S S A N A E,e t a l.H e m e c o n t r o l s f e r r o p o r t i n1(F P N1)t r a n s c r i p t i o ni n v o l v i n g B a c h1,N r f2a n d a MA R E/A R E s e q u e n c em o t i f a t p o s i t i o n-7007o f t h e F P N1p r o m o t e r[J].H a e m a t o l o g i c a,2010,95(8):1261-1268.[63] T A N G D L,C H E N X,K A N G R,e t a l.F e r r o p t o s i s:m o l e c u l a r m e c h a n i s m s a n d h e a l t h i m p l i c a t i o n s[J].C e l l R e s,2021,31(2):107-125.[64] HA D I A N K,S T O C KW E L L B R.A r o a d m a p t oc r e a t i n g f e r r o p t o s i s-b a s ed me d i c i n e s[J].N a t C h e mB i o l,2021,17(11):1113-1116.[65] K A C Z O R OW S K IŁ,P OW I E R S K A-C Z A R N Y J,WO L K OŁ,e t a l.T h e i n f l u e n c e o f b a c t e r i a c a u s i n gs u b c l i n i c a l m a s t i t i s o n t h e s t r u c t u r e o f t h e c o w's m i l km i c r o b i o m e[J].M o l e c u l e s,2022,27(6):1829.[66] S I Q U E I R A L C,F A V A R E T T O B,MO R A E S B T,e ta l.B o v i n e E n d o m e t r i t i s a n d t h e i n f l a mm a t o r yp e r i p h e r a l c h o l i n e r g i c s y s t e m[J].A p p l B 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v i n ee n d o m e t r i a l e p i t h e l i a l c e l l l i n e[J].V e t S c i,2020,7(4):161.(编辑范子娟)7822。
